Настоящий прорыв в поиске средств радикального продления жизни
Ранее: Ученые испытали методику омоложения со смертельным исходом
Пока я (Yuri Deigin) тут щёлкал… клавишами, теоретизируя о том, что неплохо бы нам научиться, аки зародыш, обнулять эпигенетические часы старения, кто-то, оказывается, уже взял и сделал! И оно таки работает! Быстростареющим мышам таким образом продлили жизнь на 33%, что весьма круто.
Вот, полюбуйтесь: всё, что не синее — контроль. Что мы тут видим? Что когда 75% контрольных мышей уже умерло, в группе терапии 75% ещё живы.
А добились исследователи этого с помощью знаменитого “коктейля Яманаки”, того самого, используя который можно превратить клетку кожи в обратно в стволовую (плюрипотентную). Которая как раз и является той самой клеткой с обнулёнными эпигенетическими часами. Так вот оказалось, что процесс обнуления не бинарный (либо стволовая, либо нет), а вполне себе постепенный. И если по клетке не шарахать лошадиными дозами коктейля Яманаки, а дать ей его лишь отхлебнуть, то эпигенетические маркеры не обнуляются, а лишь откатываются назад. Клетка при этом не меняет свой фенотип и так клеткой кожи или сердца и остается (то есть, в отличии от плюрипотентной, ещё не экспрессирует маркер Nanog — это для ботанов).
И это просто мегакрутые новости. Они переводят гипотезу о возможности откатывания назад эпигенетических часов из разряда мечтаний в разряд технологии. Причем глядя на то как авторы исследования включали эти факторы Яманаки, даже мне сразу видны очевидные области оптимизации, которые должны будут дать ещё больший прирост в продолжительности жизни.
Потому что как именно этим мышам включали эти 4 фактора Яманаки? А с помощью доксициклина, вот как. Да-да, вывели трансгенную линию мышей, у которых включалась транскрипция этих 4-х генов при приеме доксициклина (ну неохота им было ААВ делать!), а потом фигачили их раз в неделю 2 дня подряд антибиотиком, после чего 5 дней давали отдохнуть. И так до самой смерти.
При этом терапевтический диапазон у ребят был весьма узок. Как видно из графика ниже, если доскициклин давать не 2, а 3 дня, то мыши уже начинают дохнуть, при чём на 5-й день терапии дохнет половина:
Так что, может, их цикл 2–5 и не самый оптимальный. Может, лучше 1–13, а может 1–4, то есть даже с доксициклином есть куда копать.
Но лучше всего, думается мне, уйти от трансгенных моделей и начать пробовать этот подход на обычных животных. Для этого надо будет эти факторы Яманаки засунуть в вирусный носитель — например, ААВ, тот самый, что использовала Лиз Пэрриш — да еще желательно и в разные типы ААВ, тропные разным тканям, и опробовать различные комбинации этих векторов на разных группах животных. Чтобы не терять время, начать можно и с дрозофил или нематод. Тогда, я думаю, мы сможем увидеть и куда большее продление жизни. Плюс, меня не покидает призрачная надежда, что нам может хватить ААВ, заточенного исключительно на гипоталамус. Не выходит он у меня из головы, ага.
Кстати, чем ещё примечательна эта работа? Тем, что у мышей получавших терапию наблюдалось снижение всех критических маркеров старения — и маркеров сенесцентных клеток p16Ink4a и бета-галактозидазы, и маркера двухцепочных разрывов ДНК gamma-H2AX, и противоракового гена р53, и металлопротеаз, и интерлейкина-6, и пр., и пр. И даже теломеры сами удлинялись, и митохондриальные активные формы кислорода снижались:
То есть все те кусочки пазла борьбы со старением, за которыми гонятся различные модные сегодня терапии — сенолитики, теломераза или ингибиторы металлопротеаз — мы получаем все и сразу с помощью одной лишь манипуляции с эпигенетическими маркерами. Как и должно быть при запрограммированности старения.
Почему я считаю это “настоящим прорывом в поиске средств радикального продления жизни”? Потому что мы уже наткнулись на главный механизм омоложения клеток! И теперь нам остается только усовершенствовать эту технологию, подобрав оптимальные пропорции и тайминг этих факторов, а также способ доставки и режим дозирования — задачи на порядок проще, чем сам поиск такого механизма. Кто мог ожидать, что факторы перепрограммирования клетки обратно в зародышевую в малых дозах могут не меняя фенотип клетки просто омолодить её? Я не мог. Я честно не ждал таких результатов еще лет 5, думая, что для отката эпигенетических часов сначала нам надо будет распутать весь клубок сигнальных путей, регулирующих эпигенетическую программу.
Так что, ура, товарищи. Великая февральская революция 17-го года наступила. Ждём октябрьскую. Не, ну это я, конечно, шучу, но я правда после этой работы полон оптимизма. Чего и вам желаю.
Ссылки на работу:
Вот тут простым языком обзор:
http://www.sciencemag.org/news/2016/12/researchers-rejuvenate-aging-mice-stem-cell-genes
А вот тут сама научная работа:
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31664-6
UPD: Кстати, хочу вернуться к этому графику. Его можно интерпретировать как продление медианной ПЖ не на 33%, а на 41% или даже на все 50% — если смотерть на разницу между синей и желтой или фиолетовой кривыми. Ведь красная кривая — это мыши с теми же генами Яманаки, которые не получали доксициклин, поэтому в теории эти гены у них активироваться были не должны. Но вдруг у них все-таки был какой-то минимальный, фоновый уровень экспрессии? Это могло бы объяснить почему они жили дольше мышей без этой кассеты генов. А желтая кривая — это быстростареющие LAKI мыши без генов Яманаки, и не получавшие доксициклин. И медианная ПЖ у них 17 недель против 24.
UPD2: Кстати, теперь и Мария Бласко, “Королева Теломеразы”, подключилась к этой гонке омоложения эпигенетических часов, опубликовав работу, в которой подтвердила (на тех же трансгенных мышах что и Бельмонте), что терапия факторами Яманаки значительно удлиняет теломеры:
http://www.cell.com/stem-cell-reports/abstract/S2213-6711(17)30001-2
Напомню, что именно продление группой Бласко в 2012 году ПЖ мышей на 24% с помощью теломеразы и послужило вдохновением для Лиз Пэрриш в ее экспериментах на себе. Лиз ввела себе тот же ген TERT, что использовала Бласко в этой работе:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/
3.02.2017 Автор: Yuri Deigin, Источник: medium.com
Ранее по теме: Ученые испытали методику омоложения со смертельным исходом
