Вирус иммунодефицита человека
Вирусолог Грег Тауэрс об открытии ВИЧ в Сан-Франциско, симптомах болезни и исследованиях антивирусной терапии
Вместе с Британским Советом в России мы подготовили проект «Британские ученые», посвященный истории британской науки. В этой лекции профессор молекулярной вирусологии Университетского колледжа Лондона Грег Тауэрс рассказывает о репликации ВИЧ и поисках противовирусной вакцины.
ВИЧ — это первый ретровирус человека. Ретровирус — это особый тип вируса. Про него было известно, что он существует у других видов, а ВИЧ — это первый пример такого вируса у людей. ВИЧ впервые был обнаружен в начале 1980-х годов, когда было зарегистрировано несколько случаев обращения гомосексуалов в отделения неотложной помощи в больницах с новой болезнью, которая, по-видимому, была как-то связана с иммунодефицитом. Их иммунная система переставала работать, и было непонятно почему. Какое-то время ушло на то, чтобы понять, что дело было в новой вирусной инфекции, которая раньше у людей не наблюдалась. Впервые она была описана в начале 1980-х годов в Сан-Франциско, а затем ученые поняли, что она распространена гораздо шире. Люди, которые ее идентифицировали, работали в Институте Пастера: Франсуаза Барре-Синусси и Люк Монтанье работали в лаборатории над другими ретровирусами и обнаружили под электронным микроскопом ретровирус в клетках пациентов, страдающих от этой инфекции.
За эту работу они получили Нобелевскую премию, и большой вклад в нее также внесли исследователи из США, например Роберт Галло. Для диагностики этого вируса был разработан тест, мы научились диагностировать наличие этого вируса, и оказалось, что им было заражено большое количество людей, но лечения тогда еще не было. И оказалось, что вирус распространяется через сексуальный контакт, то есть это заболевание, передающееся половым путем, а также через препараты крови, и в то время люди, которым вводились препараты крови, например люди с гемофилией, могли быть заражены этим вирусом. Также можно заразиться, например, через контакт с кровью — таким образом, потребители инъекционных наркотиков оказываются в группе риска: среди них часто бывает, что несколько человек используют одну иглу, и если один из них был заражен, то заражены будут и все остальные, кто использовал ту же иглу. Так что в те дни все это очень пугало: появился совершенно новый вирус, люди умирали, и никто не знал, что делать. Но, к счастью, мы довольно много знали о ретровирусах, потому что проводили исследования ретровирусов у других видов, в частности у мышей, так что довольно быстро был разработан новый тип препаратов для лечения ВИЧ, и они применяются и сейчас.
К 2016 году уже можно лечить ВИЧ коктейлем из антивирусных препаратов, которые в теории должны предотвратить заражение новых клеток тела. А это значит, что вирус в большинстве случаев становится невозможно обнаружить, и мы думаем, что пациент может прожить достаточно долгую жизнь, если будет принимать антиретровирусные препараты. Так что если вы можете себе их позволить, то все в порядке, и на Западе все хорошо, но в бедных ресурсами регионах, таких как Тропическая Африка, где меньше денег и сложнее купить довольно дорогие антиретровирусные препараты, это проблематично. Но они доступны, и сейчас существуют широкие программы по распространению антиретровирусной терапии, чтобы каждый больной мог получить доступ к необходимым препаратам.
ВИЧ — это ретровирус человека, он расшифровывается как «вирус иммунодефицита человека». Есть несколько его видов, самый часто встречающийся называется ВИЧ-1. СПИД же — синдром приобретенного иммунодефицита — это болезнь, вызываемая ВИЧ. Насколько мы можем судить, почти все, кто заражен вирусом, в итоге заболевают СПИДом — очень редки случаи, когда люди так и не заболевают, и очень сложно сказать, заболеет ли зараженный человек: он может умереть раньше по какой-то другой причине. Однако большая часть зараженных страдает от этой болезни, но она развивается не раньше чем через 8–10 лет после заражения. Так что есть большой промежуток времени, когда зараженные не страдают от значительных симптомов, хотя некоторые симптомы все-таки есть.
Когда вы впервые подхватываете ВИЧ, вы получаете инфекционный синдром, очень похожий на другие вирусные инфекции, например грипп. Тогда вирус реплицируется в вашем теле до очень высоких титров, то есть очень большого количества вируса в теле, и вы чувствуете себя очень больным. У вас может появиться сыпь и температура, и вы, возможно, проведете несколько дней в постели и будете чувствовать себя так, как будто подхватили какую-то вирусную инфекцию. А затем все проходит, ваша иммунная система подавляет репликацию вируса и может даже подавить ее до очень низкого уровня, такого, что спустя несколько недель после заражения вирус в вашем теле обнаружить невозможно.
Что происходит затем — не вполне ясно, но точно известно, что ваша иммунная система постоянно сражается с вирусом. В течение этого периода времени вы не чувствуете особых симптомов, так что возникает ощущение, что вам стало лучше, вы выздоровели, но в случае с ВИЧ это не так. Он по-прежнему реплицируется в вашем теле, а это значит, что со временем по причинам, которые мы до конца не понимаем, ваша иммунная система оказывается истощенной и перестает работать. В этот момент вирус берет верх и уничтожает вашу иммунную систему, и вся эта долгая битва между вирусом и иммунной системой заканчивается полным поражением последней. Из-за этого вы заболеваете, и болезни, вызванные ВИЧ, — это в основном оппортунистические инфекции.
Так что все это — болезни, от которых вы обычно не страдаете, например грибковые инфекции. Мы постоянно подвергаемся атакам грибов, которые пытаются нас разрушить, но у них ничего не выходит, потому что наша иммунная система нас защищает. Но без нее эти грибковые инфекции начинают вызывать очень тяжелые заболевания рта, легких и дыхательных путей. И к моменту обнаружения СПИДа все эти болезни у людей ранее не наблюдались, потому что наша иммунная система с ними очень хорошо справляется, так что лечить их было очень сложно. Теперь для этих болезней разработаны разные способы лечения. Но до тех пор должен пройти долгий промежуток времени, около 8–10 лет, в течение которого ваше тело борется с вирусом и держит его под контролем.
Сейчас считается, что если вы заражены ВИЧ, то вам нужно начать медикаментозное лечение как можно скорее, хотя раньше, если мы видели, что вы не страдаете от каких-то симптомов, мы думали, что нет нужды принимать препараты, пока симптомы не проявятся. Сейчас мы можем измерять количество клеток CD4, являющихся целью вируса, и мы можем мониторить, как себя чувствует ваша иммунная система. Раньше мы начинали лечить людей, только когда они достигали определенной точки, после которой их иммунная система выходила из строя. Сейчас мы считаем, что чем раньше начать лечение, тем лучше, так как оно помогает защитить вашу иммунную систему от урона, который она возьмет на себя, даже пока вы сами не страдаете от каких-либо серьезных симптомов. Так что цель современной терапии состоит в том, чтобы помешать вирусу размножиться. Но это, к сожалению, не приводит к излечению, и мы не вполне понимаем почему. Так что если вы принимаете антиретровирусные препараты, то вы можете подавить репликацию вируса до такого состояния, что он будет незаметен: его будет невозможно обнаружить в вашем теле. Но все же, если вы прекратите принимать препарат, за короткий промежуток времени — около нескольких месяцев — вирус вернется. Так что мы знаем, что препараты не позволяют полностью избавиться от вируса и иммунная система тоже не может избавиться от вируса, но мы не понимаем почему.
Я думаю, есть два объяснения, и в настоящее время проводится много исследований в попытках выяснить, какое из них верно (а может быть, верны оба). Объяснение первое — что вирус по-прежнему находится в вашем теле где-то в органах (возможно, в лимфоидной ткани пищеварительной системы) и тихо там себе размножается. Объяснение второе — что он действительно перестает реплицироваться, а препараты позволяют избавиться от всех клеток, которые производят вирус. В этом случае в теле остаются только те клетки, которые содержат вирус, но активно его не производят, так что, пока они не начнут производить вирус, избавиться от них не получится. Поэтому если вы перестанете принимать препараты, то рано или поздно эти клетки начнут производить вирус, и все начнется заново. Так что мы не до конца понимаем, нужно ли нам улучшать препараты, чтобы уничтожить вирус, включая его остатки в организме, или нам нужна стратегия для пробуждения клеток, которые содержат вирус, но не производят его, чтобы уничтожить и их тоже. И это задает повестку исследований, цель которых — найти лучший способ до конца вылечивать людей.
Есть две большие области исследований ВИЧ. В США, как мне кажется, сейчас пытаются сосредоточить все исследования на поиске лечения. Есть ощущение, что нам надо не валять дурака, а просто сосредоточиться на лечении больных, и это единственный способ искоренить болезнь. Конечно же, есть попытки также и изобрести вакцину, но мы не понимаем, как ее сделать, и мы недостаточно много знаем о вакцинах, чтобы понять, почему у нас не получается сделать вакцину от ВИЧ. Мы пробовали классические способы получения вакцины, и все они с ВИЧ просто не работают. Есть множество возможных причин, почему это так, но до конца мы их не понимаем. И я не думаю, что кто-то верит, что в ближайшее время вакцина появится, так что, мне кажется, произошел сдвиг в сторону идеи, что нужно искать новые способы лечения, возможно, с новыми стратегиями терапии. Это одна область исследований.
Вторая глобальная область исследований ВИЧ — использование ВИЧ как инструмента. ВИЧ очень маленький вирус, он состоит из девяти генов — это девять белков. Часть из этих белков довольно сложны и могут быть разбиты еще на несколько, но все-таки это простой вирус. Для сравнения: вирус герпеса состоит из более чем двухсот генов, тогда как у ВИЧ их всего девять. И из-за этого ВИЧ становится очень легко управляемым генетическим инструментом.
Мы можем использовать этот вирус, чтобы изучать клеточную биологию, и это оказался очень мощный инструмент для понимания, что происходит в клетках нашего тела, как они работают, как они делятся, как движется вещество, как они организованы, и ВИЧ — потрясающий инструмент в этой области. Например, мы многое узнали об экспорте РНК из клеточного ядра, как регулируется экспорт РНК из ядра, как регулируется сплайсинг. ВИЧ должен управлять этими процессами, и, изучая, как он это делает, мы узнали об этом очень многое. Мы многое поняли о контроле за транскрипцией: ВИЧ обладает своим активатором транскрипции, но он работает не так, как другие активаторы, и изучение этого процесса позволило нам понять многое о том, как транскрипция работает в целом. Так что это потрясающий инструмент для решения разных научных вопросов, и в моей лаборатории мы используем ВИЧ именно как инструмент для исследования иммунной системы.
Нас часто спрашивают: действительно ли изучение ВИЧ и того, как он работает, помогает лечить его или другие болезни? И я думаю, что ответ — да. Очень важно понимать: когда в начале 1980-х годов ВИЧ только появился, единственное, как мы могли разработать лечение, — это основываясь на понимании биологии ретровирусов, которое мы получили, изучая ретровирусы мышей. Все лечение ВИЧ основано на твердом понимании того, как он работает. И если мы расширим наше понимание, мне кажется, оно поможет нам разработать и новые препараты. Вопрос в том, нужны ли нам новые препараты: те, которые мы используем сейчас, уже достаточно эффективны. Устойчивость к препаратам — вот это проблема. Если вы лечите кого-то одним препаратом, вирус может мутировать, измениться и перестать быть чувствительным к нему. Но если вы используете несколько препаратов, то эта проблема уменьшается, так что люди обычно принимают по три препарата. Но все же устойчивость к препаратам растет, становится более распространенной, и вполне возможно, что все закончится так же, как в ситуации с устойчивостью к антибиотикам, что наши препараты станут менее эффективны в борьбе с ВИЧ. И в таком случае знание, как работает ВИЧ и как создать новый препарат, будет очень полезным. Также возможно, что, действительно хорошо поняв, как работает ВИЧ, мы сможем найти уязвимые места у всех вирусов, так что некоторые считают, что мы сможем разработать антивирусные препараты более широкого спектра действия.
Изучение вирусных инфекций в целом очень важно, так как есть вероятность, что если мы больше узнаем о том, как вирусы реплицируются, как клетки обычно защищают себя от инфекции и как вирусы преодолевают эти защитные стратегии, то мы сможем понять, какими приемами должны пользоваться разные вирусы, чтобы заразить клетки человека. И если мы начнем разрабатывать препараты, влияющие на эти процессы, есть очень высокие шансы, что мы сможем разработать антивирусные препараты широкого спектра действия. Например, можно будет разработать один препарат, который будет противодействовать большому количеству вирусов. Думаю, это только сейчас становится реалистичной перспективой, и все мы из-за этого полны энтузиазма.
Источники: postnauka.ru
