Комбинированное использование исследовательских инструментов генетики, транскриптомики, эпигенетики и метаболомики позволило ученым университета Дьюка, работающим под руководством адъюнкт-профессора Свати Шах (Svati H. Shah), идентифицировать новый молекулярный сигнальный механизм, вовлеченный в развитие инфаркта миокарда и смерть от болезней сердца.Оказалось, что стрессовое воздействие на клеточную структуру, известную как эндоплазматический ретикулум, ассоциировано с риском развития в будущем сердечно-сосудистых заболеваний и может быть идентифицировано путем обнаружения циркулирующих в кровотоке частичек молекулярного детрита (продуктов распада).
По словам доктора Шах, специалистам давно известно о существовании взаимосвязи между стрессом эндоплазматического ретикулума и целым рядом заболеваний, в том числе диабетом 1 типа и болезнью Паркинсона. Однако полученные данные впервые указывают на то, что этому механизму принадлежит определенная роль в развитии инфаркта миокарда и смерти от заболеваний сердца. Более того, весьма многообещающе выглядит продемонстрированная возможность оценивать уровень стресса эндоплазматического ретикулума путем анализа одной капли крови, что указывает на возможность профилактического вмешательства и снижения риска развития основных болезней сердечно-сосудистой системы.
Даже после завершения картирования генома человека и идентификации генетических признаков, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, лежащие в основе наследуемой предрасположенности к этим заболеваниям механизмы были во многом неясны. Использование комплекса методов для анализа более чем миллиона результатов измерений у 3 700 пациентов позволило авторам заполнить часть пробелов в каскаде, ведущем к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы, часто носящих наследственный характер.
Доктор Шах поясняет, что генетический анализ разделяет людей на группы, обладающие теми или иными признаками. Однако очевидно, что если есть два человека с одним и тем же признаком, при этом один из них имеет лишний вес, курит и ведет нездоровый образ жизни, сердечно-сосудистое заболевание у последнего будет результатом совсем другого механизма, чем у человека с нормальной массой тела, некурящего, придерживающегося здорового рациона и занимающегося спортом.
Исследователи посвятили свою работу поиску промежуточных продуктов, соединяющих гены и механизмы, лежащие в основе развития заболеваний. Для этого они привлекли метод метаболомики – анализа метаболитов или содержащихся в организме в следовых количествах побочных продуктов протекающих в клетках процессов.
Для этого они провели полногеномный анализ уровней комплекса специфичных метаболитов у 3 700 пациентов, направленных на катетеризацию сердца. В своей более ранней работе ученые установили, что эти метаболиты являются прогностическими факторами для заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако они не смогли определить, каким образом они синтезируются и какие биологические механизмы лежат в основе этого. Последняя работа дала ответ на этот вопрос, так как оказалось, что обеспечивающие синтез этих метаболитов гены непосредственно связаны со стрессом эндоплазматического ретикулума, развивающемся в случаях чрезмерной нагрузки на эту органеллу, пытающуюся справится с избыточными и поврежденными клеточными белками.
После этого авторы прибегли к эпигенетическому и транскриптомному подхода для выявления различий между пациентами с высокими и низкими уровнями метаболитов. В данном случае ключевым компонентов снова оказался механизм, запускаемый стрессом эндоплазматического ретикулума.
Таким образом использование многоплатформенного «-омного» подхода позволило идентифицировать ранее неизвестные генетические варианты, ассоциированные с уровнями метаболитов и развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы. Авторы отмечают, что не считают эти метаболиты непосредственной причиной развития инфаркта миокарда. Скорее всего, они являются побочными продуктами нарушений какого-то механизма, к которым люди имеют генетическую предрасположенность. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Статья William E. Kraus et al. Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis опубликована в журнале PLOS Genetics.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Duke University Medical Center: Cellular stress process identified in cardiovascular disease.
