Часть 1 из 5 главы 1
В этой части: Введение, пути поиска лекарств от старости, клинические испытания, скрининги
Витамин Е был абсолютно уверен, что у него впереди светлое будущее супергероя. Он делал свою работу хорошо, иногда слишком хорошо, и это стало причиной его падения. Не каждому суждено стать героем. Слова Витамина: "Я не могу поверить, что они сказали, что меня было слишком много!"
Представляем вводную часть проекта "Поваренная книга долголетия" (Longevity Cookbook). Первая глава посвящена фармакологическим методам увеличения продолжительности жизни. Эта глава включает в себя различные способы, с помощью которых ученые пытаются разработать фармацевтические препараты для борьбы со старением. Какие исследовательские направления наиболее популярны? Существуют ли конкретные примеры попыток разработать методы лечения старения? Какие существуют подводные камни? Какие лекарственные средства или вещества являются особенно перспективными или особо обсуждаемыми в научном сообществе? Можем ли мы повлиять на увеличение здоровой продолжительности жизни с помощью фармакологических средств?
Вторая часть представляет собой амбициозное предложение для тестирования смеси перспективных соединений, с целью выявления их влияния на здоровье и продолжительность жизни мышей. Оно включает в себя тестирование семи отдельных соединений, с целью понять, как они влияют на долголетие, с описанием воздействия на организм. Мы также постараемся определить оптимальную дозу препаратов, и посмотрим, может ли совместное применение этих препаратов давать аддитивные или даже, возможно, синергетические эффекты на продолжительность жизни.
Мы надеемся, что вам понравится, и вы добьетесь больших результатов с поваренной книгой долголетия Longevity Cookbook.
Фармакологическое продление жизни
С возрастом наш риск заболеть и умереть резко возрастает. Конечно, все мы хотим отсрочить старость, уменьшить ее проявления или даже устранить. Существуют различные способы замедления старения. В этой главе мы обсудим, что мы сегодня знаем о фармакологических вмешательствах.
Можем ли мы повлиять на продолжительность жизни с помощью фармацевтических препаратов? Средняя продолжительность жизни людей не сильно увеличивалась на протяжении всей истории, но с начала промышленной революции показатели приняли быстрые и устойчивые шаги вверх. Большая часть этого увеличения произошла благодаря улучшению санитарных условий, питания и уровня жизни. Усовершенствования в области медицины, такие как вакцины и антибиотики, были очень успешными в борьбе с инфекционными заболеваниями. Раньше они были основной причиной смерти для человечества, но мы научились настолько успешно бороться с ними (во всем мире), что основными причинами смерти теперь являются хронические болезни, связанные с возрастом и рак. Именно эти проблемы мы надеемся решить в данный момент. Риск смерти возрастает в геометрической прогрессии примерно с 35 лет. Но это не только риск смерти от возрастных заболеваний, которые мы надеемся побороть, но и общая слабость, которая сопровождает старость. Это явление не распознается как болезнь, но по-прежнему является очень нежелательной частью старения. Человек становится более хрупким, что может являться проявлением заболевания, признанного как остеопороз. Этот вопрос будет обсуждаться в дальнейшем, когда мы рассмотрим лекарства, которые могут повлиять на плотность костной ткани.
Мы не будем рассматривать все соединения, которые показали, что могут увеличивать продолжительность жизни, рассмотрим лишь те, которые мы считаем наиболее перспективными и наиболее интересными. Мы также обсудим соединения, которые, возможно, имеют разные механизмы воздействия. То есть мы будем пренебрегать некоторыми соединениями, и попытаемся объяснить, какие именно соединения являются перспективными с доказанными положительными свойствами. Увеличение продолжительности жизни модельных организмов, безусловно, является важным фактором. Если соединение продлевает жизнь нескольких модельных организмов, это укрепляет аргументы в пользу того, что оно может оказать положительное воздействие и на других животных. Тип организма также имеет важное значение, ведь лучше, чтобы организмы были более близки к человеку или имели больший вес. Величина эффекта также имеет важное значение. Большие эффекты делают более вероятным, что препарат действительно влияет на процесс старения, а не просто незначительно влияет на обмен веществ. Другим аспектом является влияние на среднюю и максимальную продолжительность жизни. Существует утверждение, что нельзя называть препарат лекарством от старости, если он не влияет на среднюю и на максимальную продолжительность жизни. Другим важным фактором, с которым нужно определиться, нужно ли начинать принимать препарат в старости, или нужно начинать значительно раньше. Вероятно, мы не собираемся начинать лечение с детства, наверно терапия нужна людям, которые уже достигли среднего возраста.
В этой главе мы расскажем, как мы определяем потенциальную продолжительность жизни при сохранении здоровья, с применением исследуемых соединений. Соединения, которые мы обсуждаем, называя перспективными кандидаты не должны быть приняты в качестве рекомендованных. Золотой стандарт, большие рандомизированные плацебо контролируемые клинические испытания для старения не были сделаны для этих соединений, но мы надеемся, что этот вид исследований будет произведен. Следует отметить, что, хотя соединения доступны в качестве био-добавок, эти добавки в значительной степени не регулируется контролирующими органами, хотя существуют и добросовестные поставщики. Есть также множество поставщиков, которые будут продавать вам таблетки с уменьшенным или отсутствующим активным ингредиентом, или даже хуже, отсутствующих в списке ингредиентов с фармакологическими свойствами, или даже настоящие наркотики. Выборочные проверки, которые были сделаны не выглядят многообещающими [1, 2].
Определение продолжительности жизни при использовании препаратов
Модельные организмы
Множество уроков можно извлечь из проведенных исследований людей. Например, при лечении пациентов с помощью некоторых препаратов для одной болезни, можно заметить, что они обеспечивают защиту от других заболеваний, или уменьшают смертность от всех причин. Это, безусловно, является очень перспективным направлением исследований, которое, мы думаем, будет давать результаты в ближайшем будущем. Однако, чтобы не ограничиваться только тестированием существующих препаратов нам нужны другие модели, с которыми мы можем работать. Как насчет использования клеток или тканей? Хорошо бы иметь достаточно знаний о биологии и процессах старения, чтобы применить их в разработке методов лечения, которые могут быть проверены на клетках или тканях. К сожалению, эти типы моделей не то же самое, что живой организм, где различные части тела влияют друг на друга и работают вместе. Кроме того, очень трудно оценить влияние долго живущих клеток на сохранение здоровья. Ведь если клетка живет долго или бессмертна, то это вовсе не означает, что это будет полезно для организма. Раковые клетки бессмертны в том смысле, что они могут делиться постоянно, но это не очень полезно для их хозяина. Не существует ни одной идеальной модели организма человека. Но каждая из них имеет различные сильные стороны, которые помогают нам узнать, какие методы лечения будут работать для борьбы с процессом старения.
Одно из критических замечаний в использовании модельных организмов заключается в том, что они испытывают недостаток генетического разнообразия. Как правило, штаммы животных, которые используются в опытах, почти идентичны, как у близнецов. Это увеличивает вероятность того, что вмешательство, которое вы тестируете, работает из-за какой-то причуды конкретного штамма. Есть способы, чтобы попытаться обойти эту проблему, но они редко используются. Мы поговорим об этом подробнее ниже.
Дрожжи, нематоды, дрозофилы, мыши и крысы являются наиболее часто используемыми модельными организмами для исследований старения, особенно при тестировании соединений. Разнообразные виды могут быть информативными при сравнении процесса старения между различными видами. Как правило, более крупные животные живут дольше, но есть исключения, которые интересны. Например, голые землекопы живут около 30 лет, и они весят примерно столько же, как мышь, которая может жить 3 года. Они также показывают очень мало признаков старения, становясь старше [3]. Существуют чрезвычайно долгоживущие животные, такие как моллюски, которые могут жить более 400 лет. Некоторые животные могут не стареть вообще, такие как гидры, которые по некоторым утверждениям, не увеличивают смертность с возрастом. [4].
Все модельные организмы имеют свои сильные и слабые стороны. Мыши, конечно, ближе к людям, чем дрожжи или нематоды, но они дороги и эксперименты, связанные с продолжительностью жизни могут занять очень много времени. У дрожжей и нематод могут быть проведены большие скрининги (подробнее об этом в разделе, посвященном скринингам), могут быть проверены оптимальные дозы в течение нескольких недель. И многое другое можно узнать о биологии путем применения быстрых генетических инструментов и используя продолжительность жизни в качестве результата. А с мышами это происходит медленно. Одним из способов использовать относительные преимущества разных организмов является проверка соединений на менее дорогих и менее трудоемких организмах перед их перемещением вверх по лестнице к организмам, которые в большей степени имеют сходство с физиологией человека. Один из ярких проектов в этой области - это Caenorhabditis программа тестирования вмешательства (CITP). Caenorhabditis является родом нематоды или аскариды. Наиболее изученным видом является Caenorhabditis elegans (C. Элеганс). CITP делится на три испытательных центра по всей территории Соединенных Штатов, где каждый центр делает тот же эксперимент, как и другие центры для обеспечения воспроизводимости экспериментов. Они также вводят генетическое разнообразие, имея 22 различных штамма более трех различных видов нематод. Если соединение может продлить продолжительность жизни стабильно с таким генетическим разнообразием, то, скорее всего, используются верные механизмы, и, следовательно, более вероятно, что соединение будет работать на млекопитающих или даже людей. Очевидно, что существуют механизмы старения человека, которые не могут быть разгаданы, при изучении дрожжей или нематод, но все же есть много сходств.
Фармацевтическим компаниям трудно разрабатывать методы лечения заболеваний, и тем более старения. Возможно, это происходит потому, что в модельных организмах, которые они используют, отсутствуют основные причины. Для моделирования заболеваний, связанных со старением, как правило, используются молодые животные. Эти модели могут быть созданы путем введения мутированных генов, или путем химического разрушения клеток или тканей. Это приводит к тому, что у животных развиваются симптомы, похожие на заболевания человека на ранней стадии. Эти животные не получали свои болезни по тем же причинам, что и люди. Кажется, процесс старения является крупнейшим фактором риска для получения заболеваний, связанных с возрастом. Возможно, необходимо проводить больше исследований на старых животных.
Программа испытаний вмешательств (The intervention testing program (ITP)) представляет собой консорциум в рамках Национального института по проблемам старения (National Institute on Aging (NIA)), которые используют мышей. Там используются в основном старые животные, и измеряется их продолжительность жизни. Это делается по трем центрам и большое внимание уделяется стандартизации процедур. Для получения генетического разнообразия, они используют скрещивание четырех популяций, так что в конечном итоге у мышей, получающих лечение, присутствуют гены из четырех различных штаммов. Генетическое разнообразие важно, если вы хотите знать, что лечение применимо в более общем смысле. ITP имел наиболее заметные успехи с рапамицином. Если у вас есть хороший препарат с какими-либо многообещающими данными, чтобы подтвердить это, они способны рассмотреть ваше соединение для тестирования [5].
Целевые скрининги
В основе скрининга лежит процесс, при котором вы, имея большое количество соединений, пытаетесь найти то, которое работает. При выполнении целевых скринингов, мишень должна быть известна заранее. Затем можно продолжить скрининг двумя основными способами: либо с помощью биохимического анализа, который измеряет, насколько сильно соединение связывается с мишенью, либо с помощью анализа по линии клеток, в которых белок сверхэкспрессируется в линии клеток млекопитающих и какой-то показатель его активности может быть измерен. Затем скрининг проходит с применением большой библиотеки соединений, проводится тестирование всех соединений против мишени. Составные библиотеки могут иметь самую разную форму. Это могут быть натуральные продукты, полученные из растений и животных. Это могут быть обогащенные соединения, похожие на лекарства. Это могут быть вариации известных соединений. В общем, соединений может быть много, тысячи или даже миллионы. После того, как лучшее соединение (хит) будет найдено, оно затем проверяется, чтобы убедиться имеет ли оно желаемый эффект в живом организме.
Объективные скрининги
Объективные фенотипические скрининги не имеют определенной цели. В данном случае скрининг показывает влияние препарата на какой-то конкретный фенотип. Такой фенотип может быть объемным, но предпочтительно его должно быть легко посчитать. Например, можно пометить агрегированные белки с помощью флуоресцентных меток, и визуально подсчитывать их. Самым простым измерением на скрининге в для продолжительности жизни при проверке соединений, которые называются "геропротекторы", является продолжительность жизни. Для этого, подходят очень немногие организмы, такие как дрожжи или нематоды C.elegans. Это связано с тем, что они могут прожить свою жизнь в 96-луночных планшетах. Различные соединения помещают в каждую лунку, и после определенного периода времени лунки проверяются, чтобы увидеть, остался ли кто-нибудь в живых. Если лунка с соединением имеет больше выживших, чем у контрольных лунок, то соединение будет считаться хитом.
После того, как хиты независимо друг от друга прошли процесс проверки, начинается поиск мишени. Хотя знать мишень для лекарственного средства не является строго необходимым, но это высоко ценится в промышленности и в научных кругах. Есть еще много препаратов, для которых цели неизвестны, но разрабатываются методы, которые делают целевую идентификацию проще. К ним относятся новые способы выискивать цели химически, и in silico (компьютерное моделирование, симуляция). [6].
Используя фенотипические скрининги, нацеленные на старение, мы можем найти перспективные соединения, а также больше узнать о процессе старения. Если мы сможем найти новые мишени, мы можем раскрыть новые способы борьбы с процессом старения, которые мы не могли предположить, используя целевой подход.
Когда болезнь хорошо характеризуется, с известными мишенями, целевые скрининги могут быть более предпочтительными. С 80-х годов, фармацевтическими компаниями как правило, используются именно целевые скрининги. Некоторые объясняют эти предпочтения неспособностью производить новые классы препаратов [7, 8]. В возрастных изменениях намешано очень много факторов: есть известные задачи, которые мы хотели промодулировать, но также много неизвестной биологии, так что, конечно, необходимо использовать как целевые, так и фенотипические скрининги.
Добыча существующих соединений
Препараты, которые уже одобрены для использования человеком имеют некоторые огромные преимущества. Так как их принимали тысячи людей, они лучше изучены. Для того, чтобы использоваться человеком, они прошли важные тесты на токсичность и они имеют выявленные биологически важные эффекты. Очень часто бывает, что препарат разрабатывается для изменения одного показателя и, по мере того, как мы узнаем больше об этом препарате, приходит понимание, что он подходит даже лучше для лечения чего-то еще. Этот тип исследований, безусловно, актуален для поиска геропротекторов, и вполне вероятно, что соединения, которые уже имеются на рынке, могут быть использованы, чтобы продлить срок жизни здоровых людей.
Как вариант, это можно сделать через эпидемиологические исследования, которые исследуют большие группы людей, принимающих определенные лекарства, глядя на их смертность или риск развития некоторых заболеваний. Это, безусловно, может быть очень информативным, и такой способ исследования некоторых препаратов выглядит многообещающим.
Существует критика этого подхода, которая заключается в том, что мы должны уже видеть людей, живущих в течение очень долгого времени, если бы это было правдой. Дело в том, что средняя продолжительность жизни увеличилась на 6,2 года во всем мире с 1990 по 2013 год, период здоровой жизни добавился на 5,4 лет и 0,8 года с инвалидностью [9]. Мы, конечно, хотим чтобы продолжительность жизни возрастала гораздо быстрее. 2,7 года за десятилетие - маловато, а от 1 года в год, было бы неплохо. Тем не менее, прогресс виден, и мы будем надеяться, что с нашей помощью, период здорового долголетия будет увеличиваться.
Неужели мы будем довольствоваться лишь скромными успехами от адаптации препаратов, которые уже существуют на рынке? Не обязательно. Различные режимы дозирования, или новые составы препаратов, могут смягчить побочные эффекты и повысить эффект. Комбинации этих препаратов могут оказаться эффективными. Скорее всего, однако, мы не имеем достаточно лекарств на рынке, чтобы бороться с каждым аспектом процесса старения. Продолжение исследования новых классов геропротекторов, безусловно, необходимо.
Все части первой главы здесь: часть 1, часть 2, часть 3, часть 4, часть 5
Читайте по теме: ГЕРОПРОТЕКТОРЫ
НОВОСТИ ГЕРОПРОТЕКТОРОВ
