Препараты долголетия
Часть 5 из 5 главы 1. Первую часть читайте ЗДЕСЬ
В этой части: Комбинации соединений; скрининг комбинаций; режимы, дозы и биоритмы; клинические испытания,связанные с возрастными заболеваниями; ловушки и ограничения; предостережение; источники
Комбинации соединений
Комбинированные вмешательства используются для лечения различных заболеваний в клинике, например в терапии рака. Рак может быть атакован с разных ракурсов, разнообразной химиотерапией и цитотоксическими агентами. Пожалуй, самым известным примером комбинированных вмешательств является антиретровирусный коктейль ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы, для ВИЧ-инфицированных пациентов. При введении данной комбинации, было просто удивительно видеть, как люди со смертельными случаями заболевания были возвращены к относительно здоровому образу жизни. Уровень смертности резко упал с введением в коктейль ингибиторов протеазы [82]. Перейдя от практически смертного приговора, ВИЧ в настоящее время является управляемым заболеванием. Можно ли такое комбинированное лечение найти и для старения?
Так в чем разница между тестированием одного соединения и проверки комбинации соединений? На некотором уровне одно соединение может выступать в качестве комбинации соединений. Бывают одиночные соединения, которые могут связываться с многими целями. Но могут ли эффекты бить мимо цели, просто создавая негативные побочные эффекты? Часто это может быть правдой, но некоторые соединения могут работать хорошо, именно потому, что они имеют несколько целей. Clozaril - лекарство от шизофрении, вероятно, работает, потому что он имеет много целей. То же самое можно сказать и о многих противораковых ингибиторах киназы, таких как иматиниб, сорафениб и сунитиниб. Фармацевтические компании прилагают большие усилия для разработки одноцелевых препаратов, но это не всегда может быть лучшим выбором [7].
Если два соединения могут увеличить продолжительность жизни по отдельности, вместе они должны быть еще лучше, не так ли? Ну, все может быть не так просто. Единственная опубликованная комбинация соединений, которые успешно увеличивали продолжительность жизни C.Элеганс, из тех, которые я знаю, является вальпроевая кислота и триметадион. Сама по себе, вальпроевая кислота продлила среднюю продолжительность жизни на 35%, а триметадион продлил ее на 45% при оптимальной дозе. Вместе они продлили среднюю продолжительность жизни на 61%. А похожее исследование из лаборатории Kornfeld показало, что при объединении двух соединений, которые по одиночке увеличивали продолжительность жизни, совместно оказывали токсичные эффекты. Это было замечено в случае смешивания этосуксимида с триметадионом [83]. Так почему же это происходит? Одним из объяснений может быть то, что оба препарата действуют на один и тот же путь. Слишком много хорошей вещи - это не всегда хорошо.
Также может быть верным и обратное: соединения могут погасить действие друг друга. Некоторые препараты, которые могли бы придавать долголетие, похоже, требуют ROS сигнализации (так же как и ограничения калорийности). Эти эффекты могут быть аннулированы путем принятия антиоксиданта, что само по себе может быть полезным в некоторых случаях. Примером этого является глюкозамин (который увеличивает продолжительность жизни у мышей и C. Элеганс) и антиоксидант N-ацетил-цистеин (NAC). NAC полностью ликвидирует эффект увеличения продолжительности жизни глюкозамина в C.Элеганс [75].
Так как же мы можем проверить, какие соединения будут хорошо работать вместе? На данный момент четко определенного пути не существует. Хотя, мы можем попытаться сделать обоснованные предположения. Например, возможна ориентация на различные пути. Тем не менее, иногда ориентация на один и тот же путь может дать очень сильный эффект с генетикой. Инсулин/IGF1 сигнальный путь может быть ориентирован под разными углами для червей C.Элеганс, приводя к очень увеличенному долгожительству. Существует также возможность того, что два соединения, направленные на один и тот же путь могут максимизировать полезный результат при минимизации побочных эффектов. Также может очень хорошо работать ориентация на различные пути. В С.Элеганс сигнальный путь TOR (Target of Rapamycin) и сигнальный путь инсулина были направлены на создание генетической модификации червя с почти в пятикратным увеличением продолжительности жизни, по сравнению с нормальной. [84].
Одна надежда на то, что если мы узнаем больше о биологии, было бы легче сделать обоснованные предположения. Однако, в биологии остаются пробелы, а в ней все взаимосвязано. Единственный способ знать о совместном действии препаратов наверняка - это тестирование.
Рапамицин и метформин - два лекарства, которые потенциально могут хорошо работать вместе, чтобы продлить жизнь. Побочным эффектом рапамицина является резистентность к инсулину, но метформин улучшает это состояние. Лечение сочетанием рапамицина и метформина было начато в 2011 году ITP. На данный момент еще не опубликованы результаты испытаний, но ходят слухи, что комбинация работает.
Одной комбинацией соединений, которые, как сообщается, хорошо показали себя на мышах в борьбе с одним из аспектов старения, является кверцетин и дазатиниб. Это комбинация для уничтожения стареющих клеток. Они были каждый эффективны в убийстве стареющих клеток в различных тканях, но работали лучше вместе. Не было измерено влияние этой комбинации на продолжительность жизни, но подопытных улучшилось. Мыши были в состоянии бежать дальше на беговой дорожке [85].
Еще одной интересной комбинацией может быть ресвератрол и никотинамид. Никотинамид поднимает уровень NAD. NAD является важной окислительно-восстановительной молекулой. Ресвератрол увеличивает активность сиртуинов, которые, в свою очередь, используют NAD для осуществления своей деятельности. Обе молекулы показали определенные перспективы в продлении продолжительности жизни некоторых организмов и снижении биомаркеров старения у других. Возможно, эти соединения могут потенцировать друг друга.
Скрининг комбинаций
Тестирование комбинаций различных соединений, безусловно, является сложной задачей. Сколько соединений вы хотите видеть в вашем коктейле долголетия? Допустим, мы хотим проверить комбинацию из 100 перспективных геропротекторов. Возможно, мы опробуем влияние на продолжительность жизни C.Элеганс в 96-луночном формате. Если мы тестируем просто парные комбинации - процесс кажется практически управляемым. Но для тестирования 10000 комбинаций, в трех экземплярах, нужно будет проанализировать 30000 лунок. Только очень большие эффекты будут замечены в этих типах экранов, если мы хотим, исключить ложные срабатывания. Это означает, что результаты, которые могут выглядеть положительными, на самом деле не будут являться достоверными. Так часто происходит при работе с большими числами. Если мы объединяем 3 или 4 соединения вместе в нашем скрининге, мы должны оценить 3000000 или 300000000 лунок соответственно. В этой установке, мы используем только одну концентрацию каждого соединения. При этом мы видим, что иногда концентрации препаратов должны быть снижены при использовании совместно с другими препаратами. Способ обойти некоторые проблемы заключается в том, чтобы сначала сделать парный скрининг и использовать наилучшую комбинацию в качестве основы для следующего скрининга. Таким образом, можно продолжать добавлять соединения к нашему коктейлю, количественно управляя тестом. Это, конечно, пропустит некоторые комбинации, которые были бы хороши в массивном 300000000 скрининге, но иногда приходится идти на компромиссы. Существуют также способы, которые могут быть использованы для помощи в поиске комбинаторной терапии. В борьбе с раковыми заболеваниями их было исследовано несколько. Один из способов заключается в использовании разнообразных сложных смесей, как только результаты вашего анализа собирают, они возвращаются обратно в алгоритм. Алгоритм перебирает самые успешные варианты и дает новые предположения о том, что вы можете проверить в вашем анализе. Успехом в лечении рака будет являться убийство раковых клеток, но не здоровых клеток. Хотелось бы надеяться, что следующее поколение смесей будет более эффективным, чем предыдущее (убивающее раковые клетки и относительно здоровые). Это может продолжаться до тех пор, пока не будет виден убывающий эффект. Данный способ мог бы быть использован в организмах для измерения их продолжительности жизни, однако это может занять очень много времени, поэтому измерения биомаркеров старения может лучше подойти для такого подхода.
Кроме наличия составов взаимодействующих на биологическом уровне, например, действуя на тот же самый путь, они также могут взаимодействовать химически. Это может привести к довольно большим сложностям при попытке проверки парных комбинаций или даже хуже, сложных смесей.
Режимы, дозы и биоритмы
Столь же важно, чтобы полученные правильные соединения применялись должным образом. Все препараты имеют терапевтическое окно, когда препарат работает, но не является очень токсичнм. Предпочтительно, чтобы это окно было как можно шире, чтобы вероятность эффективности максимизировался и риск токсичности сводился к минимуму. Больше - не всегда лучше, как, например, убихинон и пластохинон, нацеленные на митохондрии: при использовании низких уровней они работают как антиоксиданты, но на более высоких уровнях они начинают действовать как про-окислители [24]. После нахождения геропротектора, важно знать пик его эффективной дозы. На короткоживущих животных это легко. Вы просто пробуете разные дозы и получите кривую доза-ответ. Иногда более низкие дозы вызывают небольшое увеличение продолжительности жизни, тогда как более высокие дозы могут произвести токсичность. Для более долгоживущих животных такой тип скрининга произвести труднее и делается он редко. ITP стремится проверить соединения, которые овыглядят наиболее эффективныи. Например, при первоначальном испытании рапамицин произвел увеличение продолжительности жизни мышей-самцов на 9% и на 14% самок. При последующем увеличении дозы произвелось увеличение на 23% у самцов и 26% у самок [21, 22]. Максимально высокая доза не была опробована на ITP, поэтому мы еще не знаем пика его потенциала. В действительности, недавнее исследование показывает, что значительно более высокая доза (в 27 раз), чем изначально предназначенная для продления жизни мышей, увеличивала продолжительность жизни модели мыши с синдромом Leigh, в зависимости от дозы без каких-либо наблюдаемых побочных эффектов [23]. Это говорит о том, что терапевтическое окно для рапамицина значительно больше. Важно помнить, что если соединение показало слабое увеличение продолжительности жизни, а также более высокие дозы не испытывались, мы не знаем его потенциал.
В дополнение к правильно выставленной дозе, некоторые геропротекторы, вероятно, не должны приниматься постоянно. Некоторые побочные эффекты лечения рапамицином включают в себя гипергликемию и повышенную восприимчивость к условно-патогенным грибковым инфекциям. Недавнее исследование с использованием прерывистого режима дозирования рапамицина, показало, что этой дозы была достаточно, чтобы подавить способность стареющих фибробластов стимулировать рост опухоли простаты у мышей [86]. Схемы лечения, подобные этой, могут позволить нам воспользоваться преимуществами таких препаратов, как рапамицин без побочных эффектов.
Биоритмы естественно повторяют изменения уровня гормонов. Поэтому биоритмы могут играть определенную роль в эффективности лекарственных средств. Например, артериальное давление может возрасти утром. Более стабильное кровяное давление может быть достигнуто, если лекарство от кровяного давления принимается вечером [87]. В контексте фармакологического повышения продолжительности жизни, в одном исследовании, изучающего прием мелатонина обнаружили, что он увеличивал продолжительность жизни только тогда, когда принимался в ночное время. Тем не менее, результаты этого исследования трудно интерпретировать, так как размер выборки был очень низким (10 мышей в группе) [88].
Кроме того, могут иметь место случаи, когда некоторые виды лечения эффективны на определенных этапах старения. Например, высокий уровень потребления белка в возрасте 50-65 был связан с увеличением на 75% общей смертности и 4-кратным увеличением риска раковых заболеваний. С другой стороны, группа с высоким содержанием белка-потребление в возрасте 66 лет и старше показало снижение общей смертности на 28%. [89] Белки влияют на уровень гормонов, например, ИФР-1. ИФР-1 представляет собой гормон, который сильно вовлечен в старение вместе с гормоном роста (GH). Мыши и другие модельные организмы, которые имеют дефектные GH или сигнализацию ИФР-1, живут гораздо дольше [90]. Даже люди, которые имеют неисправную сигнализацию GH защищены от рака и диабета [91]. Так как геропротекторы могут быть ориентированы на эти виды путей, это говорит о том, что они могут быть полезны для людей в определенных возрастов, но не всех. Очень мало исследований было сделано по этому вопросу, но это могло бы быть весьма важным.
Клинические испытания, связанные с возрастными заболеваниями
FDA не признает старение как болезнь, следовательно, проведение клинических испытаний, ориентированных на старение, может быть затруднено. Существует также вопрос о том, что необходимо измерять. Период жизни занимает слишком много времени у всех, кроме самых старых старых. Все причины смертности кажутся достойными кандидатами. Выбрав определенный период времени, учитывается количество людей, умерших в каждой группе. Проблема здесь состоит в том, что период исследования растягивается слишком на долго или присутствует очень большой размер выборки. Другой способ заключается в использовании возникших возрастных заболеваний, таких как рак, болезни сердца, и нейродегенеративных заболеваний. Последним примером является метод, выбранный для домашнего испытания метформина. При нём, для исследования будет происходить набор пациентов, имеющих болезни, связанные с возрастом, и измеряют время, необходимое для приобретения следующих возрастных заболеваний.
Другим способом оценки результатов клинических испытаний по проблемам старения является измерение биомаркеров. Биомаркером является то, что можно измерить и использовать в качестве достоверного критерия при старении. В он должен иметь функциональное значение и не коррелировать только с увеличением возраста. Изменение биомаркеров должно в будущем изменить исход событий для пациента. В настоящее время разрабатываются всё более точные биомаркеры, и последние комбинации биомаркеров дают неплохие результаты. К сожалению, не совсем понятно, как именно большинство биомаркеров коррелируют со старением, и мало известно, как изменения того или иного биомаркера увеличивают продолжительность жизни. Скорость ходьбы, например, является хорошим биомаркером старения, но будет ли работать принуждение людей идти быстрее, или это только функциональный спад? Метилирование генома может быть использовано в качестве биомаркера и может быть очень точным при определении возраста человека, но очень мало известно о влиянии изменения этого метилирования. Паоло Альто ищет способы влияния усиленного гомеостаза на биомаркеры старения в целях улучшения здоровья. Биомаркером здесь является вариабельность сердечного ритма. Менее изменяющаяся частота сердечных сокращений связана с резким повышением смертности, по крайней мере, у пациентов с предыдущими инфарктами. Идея заключается в том, что если вы можете увеличить вариабельность сердечного ритма до юношеских уровней, вы произведете своего рода омоложение. Если вы сможете это сделать, вы получите 500000 долларов.
Ловушки и ограничения
Перемещение между организмами
Есть много соображений при перемещении между организмами. Наиболее очевидным может быть доза препарата. Не существует единого точного способа расчета дозы при переходе от одного организма к другому. Особенно трудно при переходе с беспозвоночных моделей, таких как мухи или нематодами, на млекопитающих. При переходе от одного млекопитающего к другому, это происходит немного легче. В этом случае, конечно, тоже нет никакой гарантии того, как будет усваиваться препарат, но существует хорошее правило, которое заключается в масштабировании дозы относительно площади поверхности животного [92]. Масштабирование по массе выглядит очевидным, но метаболизм мелких животных быстро компенсирует часть недостатка массы. А еще, не известно, будет ли препарат работать в новом организме. Мы пока не можем сказать наверняка, будет ли препарат связываться с определенной целью на основе ДНК или последовательностью белка между двумя похожими животными. Препарат может связываться с мишенью, которая менее похожа по последовательности, но все еще имеет подходящую форму. Многие препараты, однако, кажется, работают на совершенно разных организмах, проходя весь путь от дрожжей до человека.
токсичность
Токсичность является огромной частью того, почему препараты терпят неудачу. При некоторых заболеваниях, таких как рак, токсичность терпима. Но при лечении здоровых людей, чтобы предотвратить старение, токсичность, вероятно, не допустима. Эти препараты, вероятно, должны быть очень безопасными. Может считаться нормой некоторая токсичность в исследованиях на животных, при увеличении продолжительности жизни. С людьми, однако, совсем другая история. Вы бы хотели принять препарат, который может увеличить ваше здоровье на 50%, но имеет 5% шанс убить вас сразу? Некоторые могли бы захотеть, но вряд ли такой препарат будет утвержден. Некоторые соединения увеличивают продолжительность жизни на основе гормезиса. По существу, они вызывают слабую токсичность для того, чтобы организм нарастил свою оборону. Это, в свою очередь, приводит к более длительному сроку жизни. Паракват является одним из таких соединений. Это токсин, который может быть использован в качестве гербицида. Он увеличивает производство свободных радикалов и увеличивает продолжительность жизни в C.Элеганс повышая регуляцию стрессовых реакций [93]. Эти типы соединений не могут быть хорошими кандидатами для перехода в клинические испытания. Однако есть прием, который считается вполне безопасным, производит положительные результаты и, скорее всего, является примером гормезиса. Во время и после физической нагрузки образуются большое количество активных форм кислорода, и происходит сигнализация для ремонта и восстановления сильнее, чем раньше.
Надежность данных
Одной из основных проблем, связанных с исследованиями в целом, является надежность данных. Много раз было такое, что находку не удается повторить, когда ее тестирует другая лаборатория. Это, как правило, происходит не из-за мошенничества или чем-нибудь, бесчестным. В основном, исследования трудно повторить потому, что есть много способов обмануть самого себя. Одним из способов легко обмануть себя является использование слишком маленького размера выборки. Это довольно распространенное явление. Использование небольшого размера выборки при взгляде на продолжительность жизни увеличивает вероятность того, что долгоживущая или короткоживущая популяция было выбрано случайно. Как правило, около 100 животных должны дать около 80% вероятности обнаружения 10% разницы в продолжительности жизни. При определении статистически значимых отличий (если они действительно есть). Но не только большие размеры выборки и статистическая значимость имеют важное значение. Большие эффекты, как правило, более воспроизводимы, чем малые эффекты. Хотелось бы видеть большой эффект с большим размером выборки с хорошим статистически значимым результатом. Всегда приятно видеть исследования, которые могут быть воспроизведены другими группами. Тем не менее, большое количество небольших плохо спланированных исследований не равны одному большому хорошо продуманному исследованию.
Всегда хорошо смотреть на всю литературу по предмету, определяя, является ли что-то правдой. Даже если есть противоречивые данные между группами, это не значит, что в первой группе не были получены результаты, которые они сообщают, а это означает, что эффект не является устойчивым к изменениям. Биология неточна, и небольшие изменения в протоколе или случайные факторы могут влиять на результат.
Еще можно грешить на слишком большое количество параметров. Количество вещей, которые могут быть разными между 2 группами лечения очень велико. Это может быть разница экспрессии различных генов, веса, движения, обмена веществ или агрегации белков. Список практически бесконечен. Если вы продолжите поиски, вы обязательно найдете то, чем отличается ваш эксперимент, просто случайно. Именно поэтому в ходе клинических испытаний вы вынуждены определить ваш результат, первичные и конечные точки заранее. Таким образом, вы заблокированы и не можете обмануть. Если вы найдете другие вещи, представляющие интерес, делая ваше клиническое испытание, то они могут быть представлены, но необходимо будет сделать новое клиническое испытание, если вы желаете быть автором вашего указания. Такой тип исследования редко делается в доклинических испытаниях. Это, однако, предпринято программой тестирования ITP (продолжительность жизни мыши) и CITP (продолжительность жизни червей). Тестируемые соединения объявляются заранее, а также объявляются первичные и конечные точки продолжительности жизни. Также эксперимент дублируется в 3-х различных центрах, повышая доверие к этим данным.
Испытания препаратов на людях, конечно, объемные, и может закрасться много источников ошибок, так как на людях нельзя провести исследования тем же образом, что и на животных. Много исследований на людях являются эпидемиологическими. В этих исследованиях люди не случайно расположены в группах, получающих лечение или не получающих. Таким образом, могут существовать и другие различия в группах, чем объясняется различие в результатах.
Впереди есть много проблем, но сфера фармакологического вмешательства в процессы старения сильно повзрослела за последние годы. Диапазон здоровья и продолжительность жизни теперь могут быть увеличены у различных видов, а также, возможно, у человека. Нам еще нужно несколько хороших кандидатов в геропротекторы и четкая дорога вперед, чтобы переводить их на лечение людей. Если мы можем перейти на лечение этими процедурами людей, и понять, как вещества работают вместе для комплексного лечения основных причин старения, нет никаких пределов в том, как далеко мы можем пойти.
Мы приглашаем Вас, чтобы сформировать некоммерческую организацию, работающую по тестированию различных комбинаций соединений. Мы считаем, что омолаживающие препараты должны быть разработаны с использованием открытого некоммерческого подхода, не ограниченного IP защитой и быть доступны для всех.
И давайте познакомим вас с нашим проектом тестирования комбинаций лекарственных средств. longevity-cookbook-combinations-of-life-extending-drugs
Даниэль Эдгар и Михаил Батин, проиллюстрации Ольга Посух, перевод Алексей Глушков
Предостережение
Данное издание не предназначено в качестве руководства для здоровья и долголетия. Оно предназначено, чтобы осветить некоторые из интересных находок в этой области. Мы не рекомендуем какое-либо из описанных веществ. Вы должны проконсультироваться со своим врачом, прежде чем пытаться принимать любой из этих препаратов. Не заказывайте эти вещества онлайн из непроверенных источников, ведь не существует никакого способа узнать, что именно вы получаете без существенного лабораторного анализа. Мы также не советуем использовать несколько веществ в комбинации. О влиянии комбинаторных вмешательств известно еще меньше. Мы надеемся узнать, какие виды лечения являются эффективными и в будущем быть в состоянии делать рекомендации.
Источники:
1. Newmaster, S.G., et al., DNA barcoding detects contamination and substitution in North American herbal products. BMC Med, 2013. 11: p. 222.
2. Harel, Z., et al., The frequency and characteristics of dietary supplement recalls in the United States. JAMA Intern Med, 2013. 173(10): p. 926–8.
3. Buffenstein, R., Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species. J Comp Physiol B, 2008. 178(4): p. 439–45.
4. Martinez, D.E., Mortality patterns suggest lack of senescence in hydra. Exp Gerontol, 1998. 33(3): p. 217–25.
5. Aging, N.I.o. 2016 [cited 2016 4 Jan]; Available from: https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp.
6. Hughes, J.P., et al., Principles of early drug discovery. Br J Pharmacol, 2011. 162(6): p. 1239–49.
7. Frantz, S., Drug discovery: playing dirty. Nature, 2005. 437(7061): p. 942–3.
8. Hopkins, A.L., Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 682–90.
9. DALYs, G.B.D., et al., Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet, 2015. 386(10009): p. 2145–91.
10. Russell, R.G., Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: p. 367–401.
11. Francis, M.D. and D.J. Valent, Historical perspectives on the clinical development of bisphosphonates in the treatment of bone diseases. J Musculoskelet Neuronal Interact, 2007. 7(1): p. 2–8.
12. Lyles, K.W., et al., Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 2007. 357(18): p. 1799–809.
13. Center, J.R., et al., Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(4): p. 1006–14.
14. Misra, J., et al., Zoledronate Attenuates Accumulation of DNA Damage in Mesenchymal Stem Cells and Protects Their Function. Stem Cells, 2015.
15. Varela, I., et al., Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat Med, 2008. 14(7): p. 767–72.
16. Kunz, J., et al., Target of rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for G1 progression. Cell, 1993. 73(3): p. 585–96.
17. Brown, E.J., et al., A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature, 1994. 369(6483): p. 756–8.
18. Jia, K., D. Chen, and D.L. Riddle, The TOR pathway interacts with the insulin signaling pathway to regulate C. elegans larval development, metabolism and life span. Development, 2004. 131(16): p. 3897–906.
19. Kapahi, P., et al., Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the TOR signaling pathway. Curr Biol, 2004. 14(10): p. 885–90.
20. Powers, R.W., 3rd, et al., Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes Dev, 2006. 20(2): p. 174–84.
21. Harrison, D.E., et al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 2009. 460(7253): p. 392–5.
22. Miller, R.A., et al., Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell, 2014. 13(3): p. 468–77.
23. Johnson, S.C., et al., Dose-dependent effects of mTOR inhibition on weight and mitochondrial disease in mice. Front Genet, 2015. 6: p. 247.
24. Gruber, J., et al., Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing. Biotechnol Adv, 2013. 31(5): p. 563–92.
25. Kelso, G.F., et al., Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. J Biol Chem, 2001. 276(7): p. 4588–96.
26. Skulachev, V.P., et al., An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach. Biochim Biophys Acta, 2009. 1787(5): p. 437–61.
27. Skulachev, V.P., Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 441(2): p. 275–9.
28. Gane, E.J., et al., The mitochondria-targeted anti-oxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase II study of hepatitis C patients. Liver Int, 2010. 30(7): p. 1019–26.
29. CJ Bailey, C.D., Metformin: its botanical background. Pract Diab Int. 21: p. 115–117.
30. King, P., I. Peacock, and R. Donnelly, The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol, 1999. 48(5): p. 643–8.
31. Bannister, C.A., et al., Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab, 2014. 16(11): p. 1165–73.
32. Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle, 2008. 7(17): p. 2769–73.
33. Martin-Montalvo, A., et al., Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun, 2013. 4: p. 2192.
34. Viollet, B., et al., Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond), 2012. 122(6): p. 253–70.
35. Miner, J. and A. Hoffhines, The discovery of aspirin’s antithrombotic effects. Tex Heart Inst J, 2007. 34(2): p. 179–86.
36. Rothwell, P.M., et al., Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2011. 377(9759): p. 31–41.
37. Cuzick, J., et al., Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Ann Oncol, 2015. 26(1): p. 47–57.
38. Rees, K., et al., Non-steroidal anti-inflammatory drugs as disease-modifying agents for Parkinson’s disease: evidence from observational studies. Cochrane Database Syst Rev, 2011(11): p. CD008454.
39. Strong, R., et al., Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell, 2008. 7(5): p. 641–50.
40. Vlad, S.C., et al., Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology, 2008. 70(19): p. 1672–7.
41. Gao, X., et al., Use of ibuprofen and risk of Parkinson disease. Neurology, 2011. 76(10): p. 863–9.
42. He, C., et al., Enhanced longevity by ibuprofen, conserved in multiple species, occurs in yeast through inhibition of tryptophan import. PLoS Genet, 2014. 10(12): p. e1004860.
43. DiNicolantonio, J.J., J. Bhutani, and J.H. O’Keefe, Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart, 2015. 2(1): p. e000327.
44. Harrison, D.E., et al., Acarbose, 17-alpha-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell, 2014. 13(2): p. 273–82.
45. Dykens, J.A., W.H. Moos, and N. Howell, Development of 17alpha-estradiol as a neuroprotective therapeutic agent: rationale and results from a phase I clinical study. Ann N Y Acad Sci, 2005. 1052: p. 116–35.
46. Richie, J.P., Jr., B.J. Mills, and C.A. Lang, Dietary nordihydroguaiaretic acid increases the life span of the mosquito. Proc Soc Exp Biol Med, 1986. 183(1): p. 81–5.
47. Miquel, J., J. Fleming, and A.C. Economos, Antioxidants, metabolic rate and aging in Drosophila. Arch Gerontol Geriatr, 1982. 1(2): p. 159–65.
48. Spindler, S.R., et al., Nordihydroguaiaretic Acid Extends the Lifespan of Drosophila and Mice, Increases Mortality-Related Tumors and Hemorrhagic Diathesis, and Alters Energy Homeostasis in Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015. 70(12): p. 1479–89.
49. Arteaga, S., A. Andrade-Cetto, and R. Cardenas, Larrea tridentata (Creosote bush), an abundant plant of Mexican and US-American deserts and its metabolite nordihydroguaiaretic acid. J Ethnopharmacol, 2005. 98(3): p. 231–9.
50. Tissenbaum, H.A. and L. Guarente, Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature, 2001. 410(6825): p. 227–30.
51. Howitz, K.T., et al., Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, 2003. 425(6954): p. 191–6.
52. Wood, J.G., et al., Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature, 2004. 430(7000): p. 686–9.
53. Valenzano, D.R., et al., Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol, 2006. 16(3): p. 296–300.
54. Baur, J.A., et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006. 444(7117): p. 337–42.
55. Miller, R.A., et al., Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2011. 66(2): p. 191–201.
56. Mitchell, S.J., et al., The SIRT1 activator SRT1720 extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet. Cell Rep, 2014. 6(5): p. 836–43.
57. Dang, W., The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol, 2014. 12: p. e9-e17.
58. Park, S.J., et al., Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 2012. 148(3): p. 421–33.
59. Tome-Carneiro, J., et al., Resveratrol and clinical trials: the crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr Pharm Des, 2013. 19(34): p. 6064–93.
60. Turner, R.S., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology, 2015.
61. Engelen, L., C.D. Stehouwer, and C.G. Schalkwijk, Current therapeutic interventions in the glycation pathway: evidence from clinical studies. Diabetes Obes Metab, 2013. 15(8): p. 677–89.
62. Zieman, S.J., et al., Advanced glycation endproduct crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens, 2007. 25(3): p. 577–83.
63. Little, W.C., et al., The effect of alagebrium chloride (ALT-711), a novel glucose cross-link breaker, in the treatment of elderly patients with diastolic heart failure. J Card Fail, 2005. 11(3): p. 191–5.
64. Hartog, J.W., et al., Effects of alagebrium, an advanced glycation endproduct breaker, on exercise tolerance and cardiac function in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2011. 13(8): p. 899–908.
65. Schrauzer, G.N., Lithium: occurrence, dietary intakes, nutritional essentiality. J Am Coll Nutr, 2002. 21(1): p. 14–21.
66. Shorter, E., The history of lithium therapy. Bipolar Disord, 2009. 11 Suppl 2: p. 4–9.
67. Shine, B., et al., Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet, 2015. 386(9992): p. 461–8.
68. Chiu, C.T., et al., Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol Rev, 2013. 65(1): p. 105–42.
69. Forlenza, O.V., et al., Does lithium prevent Alzheimer’s disease? Drugs Aging, 2012. 29(5): p. 335–42.
70. Martinsson, L., et al., Long-term lithium treatment in bipolar disorder is associated with longer leukocyte telomeres. Transl Psychiatry, 2013. 3: p. e261.
71. McColl, G., et al., Pharmacogenetic analysis of lithium-induced delayed aging in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem, 2008. 283(1): p. 350–7.
72. Ohgami, H., et al., Lithium levels in drinking water and risk of suicide. Br J Psychiatry, 2009. 194(5): p. 464–5; discussion 446.
73. Zarse, K., et al., Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoans. Eur J Nutr, 2011. 50(5): p. 387–9.
74. Bell, G.A., et al., Use of glucosamine and chondroitin in relation to mortality. Eur J Epidemiol, 2012. 27(8): p. 593–603.
75. Weimer, S., et al., D-Glucosamine supplementation extends life span of nematodes and of ageing mice. Nat Commun, 2014. 5: p. 3563.
76. Ali, S.S., J.I. Hardt, and L.L. Dugan, SOD activity of carboxyfullerenes predicts their neuroprotective efficacy: a structure-activity study. Nanomedicine, 2008. 4(4): p. 283–94.
77. Quick, K.L., et al., A carboxyfullerene SOD mimetic improves cognition and extends the lifespan of mice. Neurobiol Aging, 2008. 29(1): p. 117–28.
78. Dugan, L.L., et al., Carboxyfullerene neuroprotection postinjury in Parkinsonian nonhuman primates. Ann Neurol, 2014. 76(3): p. 393–402.
79. Baati, T., et al., The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60]fullerene. Biomaterials, 2012. 33(19): p. 4936–46.
80. Tomas-Loba, A., et al., Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell, 2008. 135(4): p. 609–22.
81. Bernardes de Jesus, B., et al., Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med, 2012. 4(8): p. 691–704.
82. Palmisano, L. and S. Vella, A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challenges. Ann Ist Super Sanita, 2011. 47(1): p. 44–8.
83. Evason, K., et al., Valproic acid extends Caenorhabditis elegans lifespan. Aging Cell, 2008. 7(3): p. 305–17.
84. Chen, D., et al., Germline signaling mediates the synergistically prolonged longevity produced by double mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans. Cell Rep, 2013. 5(6): p. 1600–10.
85. Zhu, Y., et al., The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 2015. 14(4): p. 644–58.
86. Laberge, R.M., et al., MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation. Nat Cell Biol, 2015. 17(8): p. 1049–61.
87. Zhao, P., et al., Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2011(10): p. CD004184.
88. Pierpaoli, W. and W. Regelson, Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(2): p. 787–91.
89. Levine, M.E., et al., Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab, 2014. 19(3): p. 407–17.
90. Cannata, D., et al., The GH/IGF-1 axis in growth and development: new insights derived from animal models. Adv Pediatr, 2010. 57(1): p. 331–51.
91. Guevara-Aguirre, J., et al., Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med, 2011. 3(70): p. 70ra13.
92. Reagan-Shaw, S., M. Nihal, and N. Ahmad, Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J, 2008. 22(3): p. 659–61.
93. Lee, S.J., A.B. Hwang, and C. Kenyon, Inhibition of respiration extends C. elegans life span via reactive oxygen species that increase HIF-1 activity. Curr Biol, 2010. 20(23): p. 2131–6.
Предыдущие части первой главы здесь: часть 1, часть 2, часть 3, часть 4, часть 5
Продолжение следует
Читайте по теме: ГЕРОПРОТЕКТОРЫ
НОВОСТИ ГЕРОПРОТЕКТОРОВ
