SENS

SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) — это «стратегия достижения пренебрежимого старения инженерными методами»

http://www.sens.org/

Подход

Теория не отрицает процесс старения как таковой, но считает возможным  радикально сократить скорость его протекания, такой процесс в теории Обри де Грея  называется “старение с пренебрежимо малой скоростью”. Человек будет считаться, по своим прожитым годам,  старым , но организм его будет стар совсем незначительно (то есть, пренебрежимо). Это будет  достигаться за  счет его непрерывной починки и регенерации на клеточном и молекулярном уровнях.

Идея Обри ди Грея предполагает, что в процессе функционирования организма, в процессе деления клеток, накапливается слишком много «мусора», вносится много всевозможных повреждений. Если найти некие биологические и медицинские способы регулярно и непрерывно чистить и ремонтировать организм на всех уровнях, вплоть до молекулярного, то он будет оставаться как новый, то есть, молодым и здоровым .

В своей теории Обри де Грей  выделяет 7 основных типов повреждений организма, и это определяет 7 направлений исследований, которые позволят найти способы предотвращения или устранения этих повреждений:

7 основных типов повреждений организма:

1. Гибель и атрофия клеток
2. Повреждения ядерной ДНК
3. Повреждения митохондриальной ДНК
4. Накопление внутриклеточного мусора
5. Накопление внеклеточного мусора
6. Внеклеточные соединения, сшивки
7. Появление бессмертных (раковых) клеток

По Обри ди Грею, периодически должны проводиться процедуры удаления повреждений организма и восстановления исходного состояния, то есть, состояния молодого и здорового организма. Процедуры могут повторяться столько, сколько потребуется, чтобы не допустить перерастания повреждений в патологию.

Обри ди Грей верит, что эти процедуры скоро будут внедрены повсеместно, так что уже современные молодые люди смогут жить и наслаждаться здоровой жизнью даже в довольно пожилом (по прежним меркам) возрасте.

По его мнению, уже родилось поколение людей, которые будут жить лет до 150, причем это не будет временем немощи или неким «возрастом дожития», а полноценная жизнь.

Обри ди Грей, автор научно-популярной книги «Конец старости» (англ. Ending Aging), в которой в деталях рассматривается вопрос о полной победе над старением средствами медицины в течение ближайших нескольких десятилетий. Разработчик концепции SENS — «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (strategies for engineered negligible senescence)^[9]. Председатель и директор по науке Фонда SENS^[10], главный редактор академического журнала «Rejuvenation Research». По мнению Грея, большая часть фундаментальных исследований, необходимых для создания эффективной «медицины антистарения» (anti-aging medicine), уже проведены. В настоящий момент главная проблема — недостаток финансирования работ в этой области. Фонд присуждает крупные денежные премии исследователям, добившимся значительного увеличения продолжительности жизни лабораторной мыши (на февраль 2007 года премия составляла 4.2 миллиона долларов).

Метаболизм ВСЕГДА вызывает "повреждения". Повреждения ведут к патологиям.

ПОВРЕЖДЕНИЕ	КАК ЛИКВИДИРОВАТЬ
1. ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ "МУСОР"	СТИМУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА ДЛЯ ФАГОЦИТОЗА   Очистка от внеклеточного мусора  Внеклеточные шлаки отличаются от внеклеточных перекрестных связей. Они представляют из себя скопление материала, не выполняющего какой-либо функции. В идеале они должны были бы уничтожаться, но обладают огромной сопротивляемостью к разрушению. Существует два основных вида таких шлаков. Один из них – это ядра сформировавшихся атеросклерозных бляшек. В принципе, это не имеет большого значения, потому что макрофаги постоянно атакуют их, поедая частички ядра бляшки. Единственная проблема заключается в том, что макрофаги не могут расщепить поглощенный материал. Из-за этого они в конце концов погибают и сами становятся внеклеточным мусором. Проблема была бы полностью решена, если бы ученые могли усилить деструктурирующий аппарат внутри клетки. Вторая серьезная проблема, связанная с внеклеточными шлаками, называется амилоид. Амилоидный белок образует в мозгу страдающих болезнью Альцгеймера скопления, называемые бляшками. Такой же процесс, но только более медленный, протекает в мозгу каждого человека. Существуют различные схожие скопления и в других тканях при старении или развитии заболеваний, связанных с возрастом. Самое известное из них – островковые амилоидные бляшки при диабете 2-го типа. Один научный подход, позволяющий предотвратить накопление внеклеточного мусора, уже предложен. Это вакцинация, стимулирующая иммунную систему на поглощение шлаков. Однако начальные клинические испытания вакцины пришлось прекратить из-за побочных явлений. И в настоящее время продолжается работа по ее усовершенствованию. Другой подход состоит в использовании небольших молекул для разрушения бляшек. Похоже, что поверхность бляшек может разрушаться с помощью пептидов (коротких белков), проникающих в бляшку и подрывающих ее структурную целостность. В результате целые белковые молекулы будут отрываться и покидать поверхность бляшки. Эти небольшие пептиды называются разрушители бета-слоев.
2. ПОТЕРЯ, АТРОФИЯ КЛЕТОК	КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ   Восполнение потери клеток  Потеря клеток (исчезновение клеток без появления новых) происходит в некоторых наиболее важных тканях – в особенности, в сердце и некоторых отделах мозга. Она также наблюдается в мышцах. Иногда образующиеся промежутки заполняются за счет того, что клетки становятся крупнее (сердце). В других случаях они заполняются клетками иного типа или фиброзным бесклеточным материалом (мозг и сердце), в третьих – заполнения не происходит вообще: ткань просто сжимается (мышцы). Можно бороться с потерей клеток тремя основными способами. Один из них – «естественное» стимулирование деления клеток. Это подобно тому, как физические упражнения ведут к росту мышечной массы. Другой способ – искусственное введение (например, с помощью инъекций) факторов роста, которые стимулируют деление клеток. Этот метод хорошо действует в мышцах и может оказаться эффективным для вилочковой железы, важной части иммунной системы. Однако, как естественное, так и искусственное стимулирование деления клеток имеет свои ограничения. Это происходит отчасти потому, что система противораковой защиты организма обладает разнообразными блокирующими механизмами, предотвращающими чрезмерное деление клеток. Поэтому наверняка понадобится третий способ борьбы с потерей клеток. Он заключается во внедрении в организм клеток, модифицированных таким образом, чтобы они делились и восстанавливали потерю клеток. Это должно происходить даже в том случае, когда присутствующие в организме клетки утратили способность к делению. В этом суть стволовой клеточной терапии.
3. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МУСОР	ТРАНСГЕННЫЕ МИКРОБНЫЕ ФЕРМЕНТЫ   Очистка от внутриклеточного мусора Внутри клеток собираются органеллы, которых не могут расщепить микрофаги (микрофаги созданы для расщепления органелл).  Накапл в лизосомах. Все лизосомы перерабатываются какими-то либо микроорганизмами. Проект - лизосом (анализ различных микроорг-в. Против 2-х  уже найдено). Внедрение гена этого организма в тело ч-ка. Проект-съезд Sens1,2,3  Существует много причин, из-за которых клетки расщепляют большие молекулы и структуры на составные компоненты. К сожалению, одна из основных причин расщепления химических соединений заключается в их модифицированности и неспособности выполнять свои функции. Порой такие соединения имеют настолько необычную структуру, что с ними не справляется ни один из деструктурирующих аппаратов клетки. Подобные изменения весьма редки, но с течением времени они накапливаются в лизосомах. Это не имеет значения, если клетки продолжают регулярно делиться, поскольку деление понижает концентрацию шлаков. Однако неделящиеся клетки постепенно наполняются шлаками различного типа. От этого страдают клетки сердца, глазного дна, некоторые нервные клетки и, более всего, запертые в артериальной стенке лейкоциты. В конце концов, клетки не выдерживают и перестают нормально функционировать. Поэтому очистка клеток от мусора является чрезвычайно важной задачей. Самый перспективный путь для решения этой задачи – позволить клеткам расщеплять внутриклеточный мусор на месте, чтобы он не накапливался. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки дополнительных ферментов, способных разрушать шлаки. Естественное место поиска таких ферментов – это почвенные бактерии и грибки. Предварительная работа в этом направлении в Кембридже уже проведена. Предложенная ди Греем концепция схожа с заменой естественных ферментов у людей, страдающих их врожденной недостаточностью. Эта процедура проводится уже в наши дни. Например, при болезни Гаучера, самым эффективным лечением является замена гена. Сегодня генная терапия находится в самом начале своего развития. К тому времени, когда ученым удастся выделить ферменты, способные расщеплять внутриклеточные шлаки, и заставить их работать на мышах, генная терапия совершит прогресс, достаточный для того, чтобы применять этот метод для лечения людей. Можно решить задачу очистки клеток от мусора и без использования методов генной терапии. Клетки, в которые нужно будет внедрить микробный ген – это макрофаги, то есть особые лейкоциты, которые продуцируются в костном мозге. Поэтому можно произвести необходимые изменения в стволовых клетках крови наружно, а затем ввести их людям в виде трансплантата костного мозга. Это несравнимо более простой способ, чем генная терапия. Но над этим проектом нужно еще много работать.
4. ЯДЕРНЫЕ (ЭПИ)МУТАЦИИ	ДЕЛЕЦИЯ ГЕНА ТЕЛОМЕРАЗЫ. ALT и СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ.   Исключение хромосомных мутаций  Существуют два типа изменений, которые происходят в наших хромосомах в процессе старения: мутации и эпимутации. Мутации – это изменения в последовательности ДНК. А эпимутации – это внутренние изменения ДНК, которые контролируют генную активность. Обри ди Грей считает, что нет необходимости заниматься двумя этими явлениями по отдельности, потому что можно решить обе проблемы одним и тем же способом. По его мнению, в этой области старенияэволюция уже проделала за ученых всю черновую работу. Для предотвращения смерти от рака эволюция должна была разработать механизм контроля ДНК в раковых клетках. Поскольку рак способен убить организм, даже если в одной клетке произойдут соответствующие мутации (или эпимутации). А любые потери функциональности в генах других клеток, не имеющих никакого отношения к раку, безвредны до тех пор, пока они не затрагивают множество клеток данной ткани. Поэтому такие гены контролировать не нужно – они и так сохраняются в намного лучшем состоянии, чем это необходимо для нормальной продолжительности жизни.    По мнению Обри ди Грея, это означает, что возможно предотвратить хромосомные мутации вместо того, чтобы исправлять их. Все, что нужно – это создать действительно эффективное средство против рака. Средство, которое предпочитает ученый – предотвращение удлинения теломер во всем организме. По его мнению, это весьма амбициозный, но потенциально самый всеобъемлющий подход из всего, что существует или разрабатывается в настоящее время. Обри ди Грей предлагает полностью устранить из всех клеток, которые могут делиться, гены для синтеза теломеразы и ALT-гены (альтернативный механизм удлинения теломер). Для этого ученый предлагает раз в десятилетие заменять все популяции стволовых клеток новыми. Теломеры в них будут восстановлены, а собственной теломеразы или ALT-генов в этих клетках не будет. Поэтому они смогут поддерживать ткани сколь угодно долго, одновременно предотвращая развитие рака до опасного для жизни уровня. При этом уже существующие в организме клетки нужно либо удалять, либо видоизменять их теломеразу и ALT-гены прямо на месте. Оба эти подхода уже близки к техническому воплощению на мышах.
5. БЕССМЕРТНЫЕ КЛЕТКИ	ГЕНЫ АПОПТОЗА, СТИМУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА   Избавление от ненужных клеток  Существует три класса клеток, накапливающихся в стареющем организме в избыточных количествах: жировые клетки, стареющие клетки и некоторые типы иммунных клеток. Жировые клетки имеют тенденцию расти или замещать мышечную массу, которую мы теряем с возрастом. Интересно, что самый заметный жир – подкожный – оказывается относительно безвредным в смысле провоцирования опасных для жизни заболеваний. Если, конечно, человек не достигает патологической тучности, когда общий вес жира и нагрузка на сердце таковы, что представляют собой угрозу для жизни. Есть и другая тенденция: накопление «висцерального» жира – жира в брюшной полости. Он играет весьма отрицательную роль. Прежде всего, вызывает снижение чувствительности наших мышц и клеток к сигналам, необходимым для усвоения сахара из крови, что в конце концов приводит к диабету второго типа. Поэтому действительно стоит избавляться от избыточного висцерального жира. Второй тип избыточных клеток – стареющие клетки. Они скапливаются в больших количествах в суставных хрящах. А также в других местах, но в меньших пропорциях. Однако и эти меньшие скопления могут быть весьма токсичны. Они не способны делиться в нужное время, и они выделяют ненормально большое количество некоторых белков.    Третий тип – иммунные клетки. Ситуация с ними значительно сложнее. С возрастом наступает дисфункция некоторых типов иммунных клеток. В них повреждается ДНК, и как защитный ответ – останавливается дальнейшее размножение. Казалось бы, в подобных обстоятельствах самое разумное для клетки – умереть. Но это могло бы заставить другие аналогичные клетки продолжить деление, что вело бы к новым повреждениям ДНК. Поэтому для организма может быть более выгодным сохранять свои клетки, занимающие определенное жизненное пространство, даже если они не справляются со своими функциями. Избавиться от ненужных клеток – задача намного более простая, чем многие другие задачи в рамках SENS. Есть два принципиальных способа. Можно ввести препарат, который заставит ненужные клетки «покончить жизнь самоубийством», но не затронет другие клетки. Можно стимулировать адресный иммунный ответ для уничтожения ненужных клеток. И в том, и другом случае используются специфические молекулы на поверхности клеток. Но пока слишком мало исследователей работают в этой области, поскольку данной проблеме не уделяется достаточно внимания. По мнению ди Грея, проблема иммунных клеток может не выделяться в отдельное направление, поскольку ее решение, возможно, будет следствием антираковой терапии, которая описана выше, там, где речь идет про хромосомные мутации.
6. МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК	АЛЛОТРОПИЧЕСКАЯ ЭКСПРЕССИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БЕЛКОВ.     Исключение мутаций в митохондриях  Митохондрия – это внутриклеточная энергетическая станция. В отличие от любой другой части клетки, митохондрии синтезируют собственный белок. Это означает, что они могут перестать функционировать в результате мутаций. Необходимо разработать систему противодействия неизбежной аккумуляции таких мутаций в митохондриях. Обри ди Грей считает, что и для решения этой проблемы все самое трудное уже выполнено эволюцией. Митохондрии очень сложны: в них содержится около 1000 различных белков, каждый из которых кодируется своим геном. Но почти все эти гены находятся не в ДНК митохондрии, а в клеточном ядре. Только 13 составляющих митохондрию белков кодируются ее собственной ДНК. Поэтому, считает Обри ди Грей, вместо того чтобы исправлять мутации в митохондриях, можно исключить их. Ученые могут сделать копии 13 генов, кодирующихся ДНК митохондрии, и внедрить эти копии в хромосомы ядра. Тогда, если ДНК в митохондриях будет подвержена мутации, и один или несколько из ее 13 белков перестанут синтезироваться в митохондрии, – это не будет иметь значения, поскольку митохондрии будут получать те же белки извне. Обри ди Грей считает, что эти хромосомные копии будут работать практически во всех клетках в течение периода времени, намного превышающего нынешнюю продолжительность жизни. Решение этой задачи требует больших усилий, хотя на первый взгляд она кажется простой. Однако, за последние несколько лет ученые уже достигли заметных успехов в этой области: в опытах на животных удалось перенести отдельные гены из митохондрий в ядерную ДНК. Пример переноса двух генов из митохондрии в ядро: Прорыв в передаче митохондриальных генов в ядро   Материалы по теме: Ученые нашли причины старения и смогли повернуть их вспять у мышей
7. ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ СШИВКИ	ФЕРМЕНТЫ, РАЗРУШАЮЩИЕ СШИВКИ   Избавление от внеклеточных перекрестных связей  Все белки внутри наших клеток регулярно разрушаются и воссоздаются, что в целом поддерживает их в неповрежденном состоянии. Однако некоторые из белков за пределами клеток образуются на ранних этапах жизни и потом не возобновляются. А некоторые другие возобновляются, но крайне медленно. Эти белки-долгожители подвержены химическим реакциям во внеклеточном пространстве. К счастью, функция, которую выполняют такие белки, обычно весьма проста. Они обеспечивают тканям эластичность (стенки артерий), прозрачность (хрусталик) или высокую прочность на растягивание (связки). Поначалу случайные связи с другими молекулами почти не влияют на эти функции. Однако со временем образуются перекрестные связи. Белки, которые могли свободно скользить друг относительно друга, сшиваются. В результате теряется эластичность тканей. Особенно это опасно для артериальной стенки, потому что потеря ее эластичности становится причиной повышенного кровяного давления. По счастью, накапливающиеся таким образом перекрестные связи образуют множество весьма необычных для организма химических структур. Поэтому теоретически возможно создать химикаты, разрушающие перекрестные связи, но не затрагивающие полезные химические структуры организма. И действительно, несколько лет тому назад группа химиков обнаружила такую молекулу, существенно понижающую кровяное давление. В настоящее время она тестируется на многих животных, а также на людях.