«Недокормленные» приматы. О пользе ограничения калорий

 

Давно известно, что ограничение в калориях ощутимо увеличивает продолжительность жизни микроорганизмов и грызунов (точнее, их отдельных тканей). Но идёт ли человек в этом вопросе их путём, до сих пор остаётся одной из главных интриг биомолекулярной науки о старении. Два недавних масштабных исследования на приматах пришли к противоречивым результатам, но не исключают, что «недокормленные» приматы, возможно, всё-таки живут дольше. И намного лучше – наверняка.

 

Молекулярной площадкой старения служат «энергетические фабрики» живой клетки – митохондрии. Эти фабрики представляют собой «систему в системе» или «крепость внутри крепости» – внутриклеточные структуры «особого назначения» со своей собственной мембраной и собственными, в каком-то смысле автономными генетическими ресурсами.

 

«Конверсия энергии в митохондриях, фосфорилирование, происходит непосредственно на мембранах и благодаря мембранам, – рассказывает Норберт Денчер, профессор химического факультета Дармштадтского технического университета (Германия). – Если вы работаете, неважно, используя мозг или мышцы, ваш организм каждый день производит от 65 до 75 кг энергии в форме АТФ (сокращённое название аденозинтрифосфорной кислоты). В конкретный момент в теле всегда «находится» около 100 г АТФ, но её метаболический оборот стремителен: каждую секунду она расходуется и образуется снова. Причём около 20% АТФ используется для работы мозга. Это самая важная энергетическая валюта в мире, и 95% её образуется в митохондриях».

 

Возрастные изменения в митохондриях связаны с упадком их функции как энергетических станций. Дело в том, что сама работа такой «станции» содержит в себе механизм собственного разрушения: побочным продуктом производства и потребления энергии в клетке оказывается супероксид – кислород в высокоактивной форме, разновидность тех самых свободных радикалов, про которые сегодня знают или думают, что знают, самые широкие слои населения. Супероксид, прежде чем будет нейтрализован естественным путём, может успеть атаковать окружающие молекулярные структуры. Для многих сложнейших молекулярных сигнальных цепочек, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, такая атака не проходит бесследно, запуская разнообразные порочные круги функциональных нарушений, в том числе рост числа свободных радикалов. Самовоспроизводящиеся «технические сбои» накапливаются, ткани начинают обвально терять функциональность. Приходит старость.

 

Единственным кандидатом на вмешательство извне в этот генетически обусловленный процесс пока остаётся энергетический голодный паёк для клеток и тканей: ограничение объёма доступных клетке калорий.

 

«Наши опыты показывают, что именно ограничение калорийности рациона подопытных животных, при условии, что они получают все остальные питательные вещества, ведёт к увеличению продолжительности жизни у всех организмов, которые до сих пор изучались, от таких простых, как бактерии или грибы, нематоды или дрозофилы, до нашего главного объекта – тканей крыс: их печени, мозга и так далее, – говорит профессор Денчер. – В исследованиях на простых животных при сокращении получаемой с пищей энергии на 30–40% продолжительность их жизни увеличивалась почти на 50%. Однако вопрос, будет ли это работать для тканей человека, остаётся пока открытым».

 

Более 30 лет назад профессор Дон Ингрэм из американского Национального института старения начал многолетний эксперимент, чтобы установить, как низкокалорийный рацион влияет на продолжительность жизни приматов. В 2012 году журнал Nature опубликовал наконец результаты этого беспрецедентного по длительности исследования. Они обескураживали: продолжительность жизни контрольной группы обезьян и экспериментальной, получавшей вдвое меньше калорий, оказалась практически одинаковой. Общество разочарованно вздохнуло, а скептики спросили: «Вы действительно рассчитывали, что дрожжи и приматы стареют по одинаковому сценарию?» – и даже создали несколько убедительных эволюционных объяснений, почему этого не может быть.

 

Широкая публика, однако, с присущей ей инерцией продолжала надеяться и худеть. Как выяснилось через два года, не без оснований.

 

В прошлом году журнал Nature Communications опубликовал итоги другого эксперимента. Профессор Андерсон с коллегами из Висконсинского университета закончил аналогичное и тоже длительное исследование на макаках-резусах с гораздо более оптимистичным результатом. По его данным, стареющие приматы всё-таки идут путём грибов и дрожжей. В экспериментальной группе, получавшей рацион на 30% менее калорийный, чем контрольная группа, которая ела сколько хотела, примерно в 3 раза ниже оказался риск диабета и кардиологических заболеваний, как правило, сопровождающих старение, и соответственно ниже была смертность среди «недокормленных».

 

Противоречивые результаты экспериментаторов вызывают огромный интерес у исследователей. В числе возможных причин расхождения называют разницу в подходах к рациону экспериментальных животных, то есть к самой «технике недокармливания».

 

«Адекватным показателем потребления энергии служит не объём корма, а вес животного, – объясняет профессор Денчер. – В экспериментальных «недокормленных» группах животные весят в среднем на 30–40% меньше, чем в контрольной. Затем замеряется не максимальная продолжительность жизни, потому что особей-долгожителей не бывает очень много, а медиана выживаемости: время, прошедшее до вымирания половины особей в группе. Мы у себя в лаборатории изучали сценарии ограничения калорийности на протяжении всей жизни. Например, если объектом были крысы, то в течение первых 6–8 недель развития они получали питание как обычно, ad libitum, то есть ели, сколько хотели. Затем контрольная группа продолжала в том же духе, а другая получала рацион, уменьшенный вдвое: либо им каждый день давали вдвое меньше еды, чем контрольной группе, либо – это более распространённый способ в подобных исследованиях – экспериментальную группу кормили через день».

 

Дело может быть в том, считают авторы висконсинского эксперимента, что они начинали работу с молодыми, но взрослыми макаками: в возрасте от 7 до 14 лет. Про калорийность их рациона ad libitum эмпирически уже всё было известно. Именно этот реальный объём калорий был затем сокращён на 30% для экспериментальной группы. Что касается проекта Национального института старения, там за 100% был принят стандартный рацион, разработанный Национальной академией наук, возможно уже подразумевавший пониженную калорийность. Со-руководитель висконсинского проекта Рики Колман обратил внимание на то, что на протяжении всего исследования особи предполагаемой «докормленной группы» в эксперименте Института старения имели значимо сниженную массу тела по сравнению с показателями евших досыта макак в Висконсине.

 

Конкурирующие исследовательские коллективы теперь обречены на совместную интерпретацию своих условий и результатов, потому что эти результаты, скорее всего, долго будут оставаться единственно доступными. Эксперимент такого масштаба настолько сложен и затратен, что новых в ближайшем будущем ждать не приходится.

 

«Цель подобных исследований не сводится к количественному увеличению продолжительности жизни, – уверен профессор Денчер. – В данный момент общество в целом уже живёт значительно дольше, но половину своего дополнительного, выигранного времени люди проводят в больницах. Гораздо важнее и для человека, и для общества – увеличивать продолжительность здоровой, качественной жизни. И здесь ограничение калорийности демонстрирует своё главное преимущество. У приматов, как показывают исследования на обезьянах, абсолютная продолжительность жизни в условиях ограничения калорийности рациона может остаться прежней, но увеличиться – доля её качественного, здорового отрезка. Все исследования на обезьянах демонстрируют лучшие показатели общего здоровья и рост здорового отрезка у "недокормленных"».

 

Биологи высказываются о предполагаемой связи ограничения калорийности и увеличения продолжительности жизни крайне осторожно. Во-первых, сложно поднимать голодание на щит в нашем несовершенном мире, где миллионы людей в неразвитых странах подвергаются ему безальтернативно и недобровольно с драматическими эпидемиологическими последствиями. Массовая аудитория вряд ли хорошо расслышит оговорку о том, что ограничение относится исключительно к калориям, а не к белкам, витаминам и жизненно важным микроэлементам. Во-вторых, сама нехватка «человеческих» данных не позволяет ответственному учёному связывать одно с другим. Одна из самых известных программ, пытающаяся собрать такие данные о людях, – долгосрочное японское исследование населения префектуры Окинава – «самых долгоживущих людей планеты». Префектура знаменита своим рекордным количеством людей, которым перевалило за сто и даже за сто десять лет, сохраняющих хорошую физическую форму и высокое качество жизни. В исследованиях рациона жителей Окинавы, под руководством японского геронтолога и кардиолога Макото Сузуки, было показано, среди прочего, что школьники Окинавы потребляют только 62% калорий от «рекомендованной нормы», характеризующей японский рацион в целом. Что касается рациона взрослых Окинавы, он на 20% менее калориен, чем у населения в целом, при доле белков и жиров такой же, как во всей остальной Японии. Риск сосудистых, онкологических и кардиозаболеваний на Окинаве значительно ниже национального: на 59%, 69% и 59% соответственно. Однако провозгласить связь между тем и другим было бы преждевременно, потому что, кроме рациона, между обитателями Окинавы и остальной Японии ещё много существенных различий, как генетических, так и в условиях жизни. Вклад этих факторов в феномен «окинавского долгожительства» бесспорен и трудно отделим от эффекта ограничения калорийности.

 

Пока наука осторожничает, фармакология уже пытается соединить лучшее из обоих миров и гонится за мечтой: есть сколько хочешь сладкого и жить долго и счастливо, сохраняя здоровье и хорошую физическую форму. Для этого надо, во-первых, расшифровать молекулярный механизм энергопотребления и энерготрат, а во-вторых, создать биопрепараты, которые могут подкорректировать биомолекулярный сигнал, имитируя ограничение калорийности.

 

Наиболее популярная с начала 2000-х годов мишень – сигнальные белки семейства сиртуинов, участвующие в обмене веществ и в воспалительных процессах. Мыши, у которых активировали повышенное производство этого белка, оказывались более устойчивы к диабету; есть также предварительные данные о том, что активация сиртуинов положительно влияет на сердечно-сосудистую систему и воспалительные процессы всё у тех же мышей. Среди кандидатов на роль агента-активатора сиртуинов рассматривался ресвератрол, хорошо известный всем любителям красного вина (к сожалению, в вине он содержится в такой незначительной доле, что может отвечать только за моральное удовлетворение потребителя). Но сегодня фармакология возлагает особые надежды на активатор SRT1720, показывающий хорошие результаты в экспериментах, в том числе увеличивающий продолжительность жизни мышей с нездоровым (повышенной жирности) рационом.

 

Однако между даже впечатляющими, но всё-таки мышиными процентами и убедительными исследованиями на человеке или хотя бы его ближайшем родственнике лежит колоссальная дистанция, так что «таблетки от старости» ждать ещё довольно долго. Да и придёт она, скорее всего, в облике препарата против диабета или кардиологических заболеваний, потому что такой «болезни», как «старение» в международном «ВОЗовском» реестре заболеваний нет.

 

Пока – нет.

 

Примечание редактора: Геронтологи США решили приравнять процесс старения к болезни и внести его в новое издание Международной классификации болезней (МКБ), которую выпускает ВОЗ в 2018 году.

Подробнее здесь: Старение назовут болезнью в МКБ-11 2018 года