Ученые СПбГУ – на пути к лечению рака и продлению жизни человека
Целый ряд процессов в организме человека – от старения клеток до появления злокачественных опухолей – зависит от теломер, специальных структур, расположенных на концах хромосом. Принято считать, что теломерные повторы (последовательности ДНК, лежащие в основе теломер) защищают концы хромосом от деградации. Однако исследования, проведенные учеными Санкт-Петербургского государственного университета, показали, что это одни из самых нестабильных последовательностей в геноме. Об открытии, которое поможет в лечении самых агрессивных форм рака и продлении жизни человека, рассказал в ноябре журнал Cell Reports.
Стабильность генома человека во многом определяется именно теломерами. Если бы их не было, защитные системы клетки принимали бы концы хромосом за особый тип повреждений – двунитевые разрывы ДНК. Клетка пыталась бы исправить повреждения, создавая еще большие проблемы – перестройки и потери хромосом. Наличие теломер защищает концы хромосом, но при каждом делении клетки хромосомы удваиваются, а теломеры укорачиваются. Впрочем, организм использует этот «недостаток» в собственных целях: размер теломер служит ограничителем числа делений. Именно поэтому обычные (соматические) клетки могут делиться всего около 50 раз, тогда как эмбриональные и стволовые клетки – неограниченно много. Это объясняется наличием в них специального фермента – теломеразы, достраивающей (удлиняющей) теломеры. Важно, что именно запуск работы этого фермента позволяет раковым клеткам неограниченно делиться, то есть провоцирует неконтролируемый рост раковой опухоли.
Однако, несмотря на то, что теломерные повторы защищают концы хромосом от укорочения, деградации и перестроек, оказалось, что они в высшей степени нестабильны: теломерные повторы, помещенные внутрь хромосом, способны вызывать хромосомные перестройки и мутагенез (изменения в ДНК). Ученые СПбГУ совместно с коллегами из Университета Тафтса (США) разработали модельную дрожжевую систему S. сerevisiae, которая позволила установить, что теломерные тракты также могут спонтанно удлиняться с высокой частотой. Результаты исследований легко проецируются на человека, поскольку механизмы поддержания длины теломер весьма консервативны от простейших до высших организмов.
Изучив механизм удлинения теломерных повторов в модельной системе, исследователи обнаружили, что он во многом схож с процессом альтернативного удлинения теломер, который позволяет им наращиваться без теломеразы. Этот механизм используют около 15% раковых опухолей. Первый (главный) автор статьи в Cell Reports, старший научный сотрудник лаборатории биологии амилоидов СПбГУ Анна Аксёнова отмечает, что это наиболее агрессивные виды рака, практически не поддающиеся излечению из-за стремительной изменчивости генома опухоли, например остеосаркома, нейробластома, опухоли головного мозга, и, согласно новым данным, к этой группе относятся также некоторые виды рака крови.
«Ученым давно известна роль, которую теломераза играет в развитии раковых опухолей, и уже разработано множество ингибиторов этого фермента. Однако очень часто при использовании этих препаратов активируется тот самый механизм альтернативного удлинения теломер – то есть мы убиваем теломеразу, а раковые клетки продолжают жить и делиться», – объясняет Анна Аксёнова. До сих пор многие детали важнейшего механизма альтернативного удлинения теломер остаются неизученными. Созданная учеными из СПбГУ и Университета Тафтса модельная система позволяет исследовать этот процесс. Также полученные данные проливают свет на поведение внутрихромосомных теломерных повторов, которые присутствуют в геноме наряду с обычными концевыми. Стоит отметить, что нестабильность внутрихромосомных теломерных повторов связана с рядом заболеваний, в том числе онкологических.
В дальнейшем модельная система, разработанная исследователями, может помочь онкологам не только предсказывать течение болезни у пациентов, но и тестировать эффективность лекарств, а также выявлять предрасположенность к раку у здоровых людей. Кроме того, это исследование открывает перед учеными перспективы в борьбе со старением. «Продление жизни человека будет в большой мере зависеть от решения проблемы концевой репликации хромосом и структурной целостности теломер. Найдя способ предохранить концы хромосом от укорочения, перестройки и рекомбинации, мы победим старение», – уверена Анна Аксёнова.
С полным текстом статьи «Экспансия интерстициальных теломерных последовательностей в дрожжах S. сerevisiae» можно ознакомиться на сайте журнала Cell Reports (Aksenova et al., Switch to Standard View Expansion of Interstitial Telomeric Sequences in Yeast).
Пресс-служба СПбГУ
