Эволюционная роль опухолей

Биолог Андрей Козлов о хроническом состоянии раковых опухолей, их роли в эволюции и онкогенезе

В рамках совместного проекта ПостНауки и Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого мы публикуем лекцию доктора биологических наук Андрея Козлова, посвященную изучению эволюционно новых генов раковых опухолей.

Онкологическая проблема является одной из главных проблем здравоохранения, потому что до сих пор очень большой процент людей умирают от онкологии. Кроме того, онкологические пациенты испытывают очень сильные мучения. Современной науке удается что-то сделать, как-то помочь, некоторые виды рака даже удается излечить. Но в целом картина такова, что мы эту битву не выигрываем.

В конце 1960-х годов Никсон объявил программу борьбы с онкологией, после того как они слетали на Луну. Надо было заполнить этот вакуум стремлений, поэтому США объявили так называемую вирусную раковую программу. В результате этой программы были выявлены первые вирусы, вызывающие лейкоз у человека. Если бы мы, человеческая цивилизация, этого не сделали, мы бы не выявили вирус СПИДа, потому что оказалось, что вирус СПИДа родственен вирусу лейкоза. И все те технологии, которые были наработаны при изучении вируса лейкоза за это десятилетие, за 1970-е годы, оказались потом примененными к ВИЧ. Теперь недавно Обама объявил еще одну, так сказать, борьбу с раком, с онкологией, потому что задача не выполнена, что характеризует проблему.

Теперь пойдем с другой стороны. Почему проблема не решается, ведь на это тратятся огромные средства, но ничего не получается? Раньше была такая идея, что надо найти такую «золотую пулю» (эту идею предложил Кухта), которая решит все наши проблемы. Но не получается, не находится «золотая пуля». Среди онкологов зреет представление о том, что, по-видимому, опухоль не победить, поэтому надо как-то постараться с ней жить, то есть приводить опухоль в контролируемое хроническое состояние. Все это свидетельствует о том, что надо работать не только над конкретикой — над конкретными лекарствами и какими-то технологиями, но и над парадигмой, общим взглядом. Оказывается, что такого рода потребность стимулирует наше мышление, то есть то, что я буду дальше вам говорить, само по себе приходит в голову, но оно оказывается востребованным, потому что прежние парадигмы не работают.

Сейчас я буду говорить об эволюционной роли опухоли, что само по себе кажется немного странным — эволюционная роль опухоли, роль опухоли в прогрессивной эволюции. Если мы начнем разбираться, то это будет не очень странным. Во-первых, большинство опухолей не убивают организм. Мы все-таки привыкли слышать о злокачественных опухолях, от которых умирают люди. Оказывается, что и у человека, и у животных есть еще и доброкачественные опухоли, другие виды опухолей, которые не убивают организм. Их больше 50%. Такие опухоли существуют, и они могут вовлекаться в биологические процессы. Кроме того, есть целый разряд наследуемых опухолей, которые могут принимать участие в эволюции.

В течение двухсот лет изучается сравнительная онкология. Это опухоли у различных представителей живого мира — в основном животного, конечно, но и у растений тоже бывают опухоли. Оказывается, что бы ни изучали, везде находят опухоли, и такое ощущение, что опухоли распространены по всему филогенетическому древу. Если они так широко распространены, то встает вопрос: какое место они занимают в эволюции?

Есть такая максима, которую сформулировал известный генетик русского происхождения Довжанский: «Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Поэтому если есть такое широко распространенное явление, как опухоли, то и они должны рассматриваться в свете эволюции. Я поясняю, что это вовсе не дико, это не прихоть. Многие режиссеры работают с классикой только для того, чтобы подчеркнуть какую-то свою особенность. Создание теории эволюционной роли опухоли — это не прихоть, а следствие биологического способа мышления.

Следующая группа доводов в пользу эволюционной роли опухолей состоит в том, что онкогены и генно-опухолевые супрессоры, которые управляют опухолями, тоже широко распространены. Оказывается, что они очень древние, чуть ли не самые древние гены у человека и других животных. Оказывается, что клеточные онкогены и генно-опухолевые супрессоры тоже очень древние, едва ли не самые древние после генов «домашнего хозяйства» у животных. Еще один очень интересный факт называется конвергентность сигнальных путей развития и онкогенеза. Что это такое? Оказывается, некоторые онкогены играют роль в нормальном развитии, а сигнальные пути нормального развития играют роль в онкогенезе. Тогда возникает вопрос: опухоль — это часть развития?

Недавно я показывал один слайд, немного зашифрованный, вроде того, что дают студентам на экзамене по гистологии, с вопросом: «Что это такое?» Там показана некая структура, похожая на грибок, и есть варианты ответа. Доктор медицинских наук Забежинский, мой друг и известный морфолог, квалифицировал это как папиллому. Внимание, правильный ответ: это зачатки рогов у предкуколки жуков Onthophagus. Вы понимаете, насколько это интересно? Многие процессы развития напоминают опухолевые, причем и опухоли, и рога у жуков регулируются одним и тем же инсулинозависимым сигнальным путем. А где тогда граница между этими процессами?

Исходя из этого, я впервые в мире сформулировал гипотезу (и поэтому сейчас все к этому так трепетно относятся), которая говорит о том, что опухоли действительно могут играть роль в эволюции организмов, предоставляя избыточные клеточные массы для экспрессии эволюционно новых генов. Причем там есть слова «избыточные клеточные массы» и «эволюционно новые гены». Это все можно измерять, особенно эволюционно новые гены. Я сейчас расскажу, как мы измеряли.

Во-первых, мы, прежде чем измерять, нашли несколько примеров, уже описанных как парадоксальные, когда опухоли действительно играли роль в эволюции. К ним относятся, например, клубеньки бобовых растений (это растительный пример, но тем не менее). В клубеньках, которые напоминают опухоли, идет фиксация азота, поэтому они превратились в новые органы у бобовых.

С другой стороны, у многих полевок в желудке есть макроворсинки, которые возникают на почве злокачественного папилломатоза и убивают этих полевок. Правда, они успевают оставить потомство. А у других роющих грызунов на основе этих злокачественных ворсинок возникли доброкачественные макроворсинки, играющие роль в симбиогенезе с какими-то бактериями, которые помогают сбраживать целлюлозу.

Следующим примером такого рода является плацента, которая происходила в истории плацентарных несколько раз. В результате независимого инфицирования различными ретровирусами, которые становились эндогенными ретровирусами, гены эндогенных ретровирусов принимали участие в развитии плаценты. И плацента, являющаяся органом, обладает целым рядом опухолевых признаков (я насчитал около 12). Самые яркие опухолевые признаки плаценты — это инвазивность и метастазирование, то есть это нормальный орган, который ведет себя как опухоль, и люди, изучающие плаценту, задают вопрос: «Чем плацента отличается от опухоли?» Оказывается, регулированностью, то есть плацента так хорошо регулируется, что она отличается этим от опухоли. Но если ее вывести из-под регуляции, она становится злокачественной.

Зачем нужны новые гипотезы, новые теории? Они должны как-то объяснять то, что происходит, то, что окружает нас, и они должны предсказывать. Кроме того, что мы своей теорией что-то объяснили, объясняя все те парадоксы, о которых я только что рассказывал, мы еще и кое-что предсказали. Мы сформулировали два очень нетривиальных предсказания. Первое из них — то, что опухоли могут отбираться на функцию в организме. Второе предсказание — то, что в опухолях активируются, начинают работать эволюционно новые гены.

Чтобы доказать первое предсказание, мы провели работу с золотыми рыбками. Одна из них у нас до сих пор жива и является символом. У нее прекрасная шапочка на голове, это львиноголовки, оранды — у них такие симпатичные образования на голове, собственно, поэтому их и отбирали. Когда я их увидел, я сразу понял, что это такое: это опухоль. Мы сделали гистологию, и, действительно, это выглядит как доброкачественная опухоль. Чтобы окончательно доказать это, мы провели двухгодовой эксперимент: посмотрели развитие на ста рыбках, проследили все стадии развития этой опухоли и сделали однозначный вывод, что шапочка золотой рыбки является доброкачественной опухолью. Тогда получается, что селекционеры в течение полутора тысяч лет отбирали рыбок на доброкачественную опухоль. Раз возможен искусственный отбор с доброкачественной опухолью, точно так же естественный отбор может работать в природе с разными видами опухолей. Это очень нетривиальный результат.

Другую группу результатов мы получили при доказательстве существования генов с двойной специфичностью, эволюционно новых, экспрессирующихся в опухолях. При работе с эволюционно новыми генами мы изучали специфичность их экспрессии. У генов, о которых известно, что они экспрессируются в опухоли, мы определяли эволюционную новизну. Мы показали в обоих случаях, что, действительно, есть большая группа генов, которую мы назвали эволюционно новыми, экспрессирующимися в опухоли, по-английски HSEER (Human Specifically Expressed Evolution Removal). В последних своих работах мы показали, что не только единичные гены (их мы описали около 12 штук), но и целые классы генов могут быть эволюционно новыми. Многие из них возникают в основном у человека, то есть это эволюционно новые гены человека, которые обладают чуть ли не стопроцентной специфичностью экспрессии в опухоли.

Андрей Козлов

доктор биологических наук, профессор, руководитель научно-исследовательской лаборатории «Молекулярная вирусология и онкология» СПбПУ Петра Великого

15.04.2016

23 июня 2016