Несмотря на широкий арсенал возможностей хирургии, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой распространенной причиной смертности среди населения планеты. В настоящее время от них страдают примерно 8% населения России, причем, смертность от сосудистых осложнений составляет 53% от всех летальных исходов. Значительная часть смертей приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и критическую ишемию нижних конечностей (КИНК). В частности, риск ампутации у пациентов с КИНК превышает 20%, причем 30% из них умрут в течение первого месяца после ампутации.
Такая ситуация заставляет искать новые методы лечения этих заболеваний, и одним из наиболее перспективных методов является терапевтический ангиогенез, который позволяет улучшить кровоснабжение пораженных тканей сердца или конечностей за счет роста новых кровеносных сосудов. В настоящее время существуют три направления, по которым ведутся исследования или лечение в данной области: использование рекомбинантных белков, клеточная и генная терапии.
Рекомбинантные белки
По мнению Нины Мжаванадзе, сотрудника кафедры ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии Рязанского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, основные исследования в направлении постгеномных технологий посвящены рекомбинантным белкам-факторам роста VEGF 165, FGF 1, FGF 2, а также факторам роста гепатоцитов. К сожалению, исследования факторов FGF1 и FGF 2 не дали желаемых результатов, что, по-видимому, связано с их быстрым разложением в кровотоке. Исследования белков VEGF так же не дали значимого положительного эффекта, так что на сегодняшний день в этом направлении необходимы дополнительные исследования.
Клеточные технологии
Более перспективным методом современной терапии являются клеточные технологии для индукции ангиогенеза, причем, наиболее эффективным представляется их использование в лечении ИБС. Основными объектами исследований для клинической терапии являются прогениторные эндотелиальные клетки и мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки, которые обладают высокой эффективностью в создании белков — факторов роста. Активно изучаются возможности стволовых клеток жировой ткани, имеющих способность превращаться в клетки эндотелия и продуцировать несколько типов подобных белков. Наконец, ряд исследователей разрабатывает методики аутогенной клеточной трансплантации одноядерных клеток костного мозга и крови.
В начале 2000 годов учеными предпринимались активные попытки применения эмбрионов скелетной мышечной ткани, но исследования не увенчались успехом, и сейчас этот вид терапии не применяется. Зато плацентарные клетки, выделенные из пуповинной крови, показали хорошие результаты в лечении ишемии нижних конечностей. В настоящее время ведутся клинические исследования по эффективности и безопасности этого вида терапии. Кроме того, проводятся клинические испытания эндометриальных регенеративных клеток, способствующих реваскуляризации ишемизированной мускулатуры нижних конечностей.
Но получение препаратов клеточной терапии является сложным процессом и требует специфического оснащения, так как препараты производятся из собственного пунктата больного, то есть, существуют определенные трудности в получении достаточного количества материала для клинических целей. Также значительное количество клеток быстро гибнет после трансплантации. Наконец, существует ряд организационных и экономических сложностей. Все эти факторы препятствуют внедрению клеточной терапии в широкую клиническую практику. В связи с этим, большую актуальность приобретают исследования в направлении генной терапии, которая способна решать проблемы, недоступные клеточным технологиям.
Генные технологии
Как рассказала сотрудник Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева Ольга Демидова, исследования влияния генных технологий на течение ишемической болезни нижних конечностей было начато в 1981 году, когда пациенту впервые был введен генный препарат. Спустя два года были описаны уже девять случаев генной терапии с хорошими клиническими результатами, причем среди пролеченных больных отмечались пациенты с II и . В России подобные исследования ведутся 13 лет, и часть из них проведена в институте им. Бакулева под руководством академика Лео Бокерия.
В настоящее время центр им. Бакулева располагет результатами 12-летних исследований терапии препаратом-индуктором VEGF 165, показавшим высокий процент выживаемости пациентов и сохранности конечностей больных КИНК.
Как рассказал директор по науке Института Стволовых Клеток Человека (ИСКЧ) Роман Деев, в 2011 году профессор Российского кардиологического научно-производственного комплекса Елена Парфенова с соавторами представили результаты своего клинического исследования, проведенного с участием 30 больных хронической ишемией нижних конечностей. Пациентам вводилась конструкция на основе плазмидной ДНК, включающей кодирующую часть гена VEGF 165 с рабочим названием «Корвиан». В результате эксперимента рост коллатеральных сосудов и улучшение проходимости крови в пораженной конечности было отмечено у 50% пациентов.
Академиком РАН Николаем Бочковым и специалистами Российского научного центра хирургии им. Б.В. Петровского Александром Гавриленко и Дмитрием Вороновым выполнен ряд работ, посвященных изучению вирусных генотерапевтических конструкций, несущих гены VEGF и (или) ANG в комплексном лечении больных ХИНК.
В свою очередь, исследователи Центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского провели анализ эффективности генно-инженерных комплексов стимуляции ангиогенеза на основе генов эндотелиальных факторов роста, в котором систематизировали результаты 10-летних наблюдений. Как рассказал сосудистый хирург центра Евгений Олейник, такие конструкции оказались эффективными как в сочетании с операциями, так и при консервативной терапии. Более того, применение данных конструкций улучшило отдаленные результаты. По словам Олейника, достигнутые эффекты сохраняются в течение десяти лет и более, оставаясь при этом безопасными для всех групп пациентов.
В 2013 году коллектив специалистов Казанского медицинского университета представил результаты пилотного клинического исследования применения сложной плазмидной конструкции, несущей гены VEGF и bFGF, для лечения хронической ишемии нижних конечностей. По данным исследования, через шесть месяцев после применения двухкассетного плазмидного вектора pBud-VEGF165-FGF2 интенсивность кровообращения в нижних конечностях увеличилась в среднем на 19%.
Другой широко исследуемой группой генов являются индукторы белков FGF и HGF. II фаза клинического испытания препарата на основе HGF у пациентов с КИНК выявила положительные результаты в 70% случаев. Результаты последних клинических испытаний до сих пор не опубликованы, однако уже сейчас можно сделать вывод — агенты FGF и HGF более перспективны в лечении ИБС, в то время как гены, ответственные за синтез VEGF и SDF, более эффективны в отношении ХИНК.
Неоваскулген
Первым примером завершения всего цикла доклинических и клинических исследований стала работа по внедрению препарата Неоваскулген, разработанного ИСКЧ. Как рассказал научный сотрудник ИСКЧ Игорь Плакса, действующим компонентом Неоваскулгена является плазмида, содержащая ген VEGF 165, который кодирует синтез белка — фактора роста эндотелия сосудов. В мышечных клетках плазмида экспрессирует ген эндотелиального фактора роста, что, в свою очередь, увеличивает концентрацию эндогенного фактора. Начинается развитие коллатеральных сосудов, и, как следствие, улучшение микроциркуляции крови в мышце.
По словам заведующего кафедрой хирургии ИПДО Ярославской медицинской академии Ильи Староверова, стоимость Неоваскулгена довольно высока, однако методики генной инженерии вообще очень дороги и такие препараты должны ориентироваться на государственную поддержку. Но если учесть, что альтернативой лечению является только ампутация конечности больного, экономическое преимущество применения препарата не вызывает сомнений. У трех четвертей больных, прошедших терапию в Ярославской областной клинической больнице, произошло улучшение состояния конечностей. Нескольким пациентам помочь не удалось, однако это было вызвано тем, что больные поступали на лечение уже в состоянии КИНК, то есть, с выраженной гангреной. Для проявления эффекта терапии, пояснил хирург, требуется минимум месяц, и в ряде случаев гангрена уже настолько распространилась, что на возобновление кровотока просто не хватило времени.
Роман Деев отметил, что исследования препарата были завершены в 2011 году, после чего Минздрав включил его в Государственный реестр лекарственных средств. С 2012 года началось применение Неоваскулгена в рутинной практике. В настоящее время ИСКЧ получил разрешение Министерства здравоохранения РФ на проведение клинических исследований в отношении пациентов с синдромом диабетической стопы, в которых будет проведена оценка эффективности и безопасности препарата для этой группы больных. Исследование, в котором примут участие 99 пациентов, продлится до 1 марта 2018 года.
Эффективность технологий
Как пояснил профессор кафедры госпитальной хирургии РУДН Алексей Зудин, говорить о том, что клеточная технология является абсолютно эффективным методом терапии сердечно-сосудистых заболеваний нельзя — такое мнение высказали участники конгресса, посвященного вопросам реабилитации людей с патологией сердца, который прошел весной этого года в Швейцарии.
В настоящее время клеточная терапия применяется довольно уверено, заключил Зудин, однако она практикуется в малом количестве медицинских центров мира. Генная терапия на сегодняшний день используется в основном при ишемии нижних конечностей. Кроме того, ведутся эксперименты по введению генетического материала методом коронарографии в сердечную мышцу, однако они не вышли пока за рамки исследований.
По мнению Ольги Демидовой, перспективным направлением в новых методах лечения ССЗ, может стать сочетание генной и клеточной терапий. Один из вариантов такого сочетания —генетическая модификация клеточного материала, подразумевающая обработку костного мозга с последующий аутотрансплантацией, что позволяет дозировать лечебный эффект и повышает жизнеспособность трансплантированных клеток. Второй вариант — это предварительное введение генетического материала перед аутотрансплантацией для прекондиционирования тканей. Оба этих метода в настоящее время исследуются на миокарде, и в экспериментах по первому направлению уже появились первые обнадеживающие результаты.
6.12.2016 Источник: riaami.ru
