Серповидноклеточную анемию впервые вылечили генной терапией

Серповидные эритроциты

Французские и американские ученые сообщили о первом случае излечения человека от серповидноклеточной анемии с помощью генной терапии. Пациентом стал подросток из Франции. Описание случая приводится в New England Journal of Medicine.

Серповидноклеточная анемия — это наследственное заболевание, обусловленное одиночной мутацией в гене бета-субъединицы гемоглобина (белковая часть гемоглобина состоит из двух альфа- и двух бета-субъединиц). Дефектный гемоглобин (HbS), отдавая тканям кислород, полимеризуется с образованием волокон, которые деформируют эритроциты, придавая им серповидную форму. Такие эритроциты хуже проходят через мелкие сосуды, что приводит к образованию тромбов, а также быстрее разрушаются, из-за чего возникает анемия.

Для лечения серповидноклеточной анемии в настоящее время одобрено только одно лекарство — гидроксимочевина. Она способствует синтезу младенческой (фетальной) формы гемоглобина, которая снижает концентрацию HbS и замедляет его полимеризацию. Однако препарат действует не на все клетки и обладает множеством побочных эффектов. Небольшому числу пациентов (примерно 18 процентам) можно помочь пересадкой донорского костного мозга. Подобные виды лечения не могут покрыть потребности всех больных, и ученые на протяжении десятков лет занимались разработкой генной терапии заболевания. После успешных ее испытаний на животных в 2014 году начались клинические испытания этого метода лечения.

Одним из участников испытаний, которые продолжаются до сих пор на базе Детской больнице Неккер в Париже, стал мальчик, болевший серповидноклеточной анемией с рождения и наблюдавшийся в этом медучреждении. В возрасте от двух до девяти лет пациент получал гидроксимочевину без выраженного эффекта: у него наблюдались повторные тромбозы мелких сосудов (в том числе дважды — легочных) и двусторонний очаговый некроз бедренных костей. С 2010 года ему проводили профилактические переливания эритроцитарной массы.

В октябре 2014 года, когда мальчику было 13 лет, ему провели генную терапию в соответствии с протоколом, разработанным французскими учеными и американской компанией Bluebird Bio. На первом этапе лечения у пациента дважды забрали ткань костного мозга (для проведения терапии и создания резервного запаса) и выделили из нее мультипотентные кроветворные клетки (CD34+). В эти клетки с помощью обезвреженного лентивируса ввели ген здорового варианта бета-глобина β^A-T87Q. Средняя доза геннотерапевтического препарата LentiGlobin BB305 составила 1,0 и 1,2 копии вирусного вектора на клетку.

После этого мальчику провели миелоабляцию (уничтожение кроветворных клеток) бусульфаном. Через два дня ему ввели модифицированные клетки. На всем протяжении лечения пациенту переливали кровь, пока уровень β^A-T87Q не достиг от 25 до 30 процентов от всего гемоглобина на 88 день терапии.

На шестой месяц уровень общего гемоглобина в крови мальчика стабилизировался на показателях от 106 до 120 граммов на литр (около нижней границы нормы). К девятому месяцу после введения модифицированных клеток β^A-T87Q составлял 46 процентов, а к 15 месяцу — 48 процентов от всего гемоглобина.

В течении более чем 15 месяцев наблюдения у пациента не наблюдалось никаких клинических событий, связанных с серповидноклеточной анемией, показатели анализа крови нормализовались. По итогам наблюдения всю медикаментозную терапию отменили за ненадобностью. Основные побочные эффекты были связаны с миелоабляцией и устранены в процессе лечения.

Помимо описываемого пациента к настоящему времени терапию препаратом LentiGlobin BB305 получили еще несколько десятков французских и американских участников испытаний с серповидноклеточной анемией и другим наследственным дефектом бета-глобина — бета-талассемией. Предварительные результаты лечения признаны обнадеживающими, однако окончательные выводы делать пока рано, пишут авторы работы.

Недавно были разработаны несколько других экспериментальных подходов к терапии серповидноклеточной анемии и других гемоглобинопатий. В частности, ученые успешно испытали на мышах и клетках человека редактирование дефектного гена с помощью системы CRISPR/Cas9, убедились, что вещества, увеличивающие объем эритроцитов, препятствуют их деформации, и разработали метод генетической коррекции мутаций гемоглобина, основанный на пептидонуклеиновых кислотах.

6.03.2017 Источник: Олег Лищук nplus1.ru