Лемуры помогли доказать «митохондриальную» природу деменции

Американские ученые показали, что хромосомные перестройки Alu-повторов в гене TOMM40 потенциально позволяют предсказывать митохондриальные патологии, характерные для ранних стадий болезни Альцгеймера. Статья опубликована в журнале Alzheimer's & Dementia.

Болезнь Альцгеймера, или сенильная деменция, представляет собой возрастное нейродегенеративное заболевание, которое выражается в постепенном распаде психических функций и ведет к смерти. По данным Организации Объединенных Наций (ООН), в 2006 году в мире было зафиксировано свыше 26 миллионов случаев болезни. Несмотря на ее распространенность, способов лечения этой формы деменции не существует. Прошлые работы позволили выявить множество генов-кандидатов, связанных с риском болезни Альцгеймера, однако в случае отдельных локусов их объяснительная сила не превышает четырех процентов.

Этиология заболевания также остается неясной. Доминирующей является гипотеза, которая связывает развитие болезни Альцгеймера с накоплением в мозге нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек, «склеивающих» нейроны и нарушающих их работу. «Амилоидная» гипотеза подтверждается многими наблюдениями, однако экспериментальные препараты, рассчитанные на разрушение бета-амилоидных «сцепок», уже неоднократно терпели неудачу во время испытаний на человеке. Так, в ноябре 2016 года третью фазу клинических исследований провалил соланезумаб.

В 2004 году специалисты Университета системы здравоохранения Виргинии в качестве альтернативы предложили «гипотезу митохондриального каскада». Дело в том, что, в отличие от других клеток, большинство нейронов после рождения организма прекращают деление, что повышает риск накопления «ошибок» в их митохондриях. Согласно этой гипотезе, митохондриальные патологии ведут к энергетическому голоду и гибели нервных клеток и, как следствие, к нейродегенеративным заболеваниям.

До недавних пор то, как митохондрии сокращаются с возрастом, было неизвестно. Но в 2009 году группа американских неврологов обнаружила корреляцию между риском болезни Альцгеймера, геном транслоказы наружной митохондриальной мембраны 40 (TOMM40) и Alu-повторами — мобильными генетическими элементами, хромосомные перестройки которых (на интронах 6 и 9 TOMM40) приводят к нарушению аденин-инозин редактирования РНК и связываются с наследственными заболеваниями человека. В частности, некодирующая область TOMM40, включая Alu-повторы, имела разную длину.

Нормальный и усеченный транскрипты TOMM40. Голубым цветом выделены основные изменения вторичной структуры / ©Peter A. Larsen et al., Alzheimer's & Dementia, 2017

В новой работе ученые из Университета Дьюка проверили число мобильных элементов в 1145 генах, кодирующих митохондриальные белки, и в 8973 случайных генах серого мышиного лемура (Microcebus murinus) — как и человек, этот вид приматов может испытывать симптомы, характерные для болезни Альцгеймера. После этого показатель сравнили с другими видами лемуровых (Lemuridae). Результаты показали, что число Alu-повторов в гене TOMM40 серого мышиного лемура было выше, чем у остальных представителей семейства. Согласно моделированию, избыток Alu-повторов ограничивал экспрессию гена, что приводило к усечению аминокислотной последовательности его транскрипта. При этом 3’-конец молекулы РНК длиной 335 последовательностей (при норме 361 последовательность) совпадал с AluY-повтором на интроне 9.

Примечательно, что множественные вставки Alu-повторов в генах, кодирующих митохондриальные белки, связывались с нейродегенеративными заболеваниями и ранее. Так, избыток ретротранспозонов на участке гена ABCD1 был обнаружен у пациентов с адренолейкодистрофией, а в гене OPA1 — у пациентов с доминантной атрофией зрительного нерва. По мнению авторов, это указывает на то, что перестройки в Alu-повторах, редактирующих транскрипты митохондриальных генов, вероятно, являются общим маркером патологий центральной нервной системы (ЦНС). В дальнейшем анализ таких мобильных элементов может помочь в ранней диагностике болезни Альцгеймера и ее лечении.

В последние годы разными группами исследователей были предложены перспективные методы лечения болезни Альцгеймера. Так, эксперименты показали, что замедлить ухудшение памяти таким пациентам можно путем ингибирования никотиновых рецепторов, а для профилактики сенильной деменции подходят кофеин, чтение фэнтези и специальные видеоигры.

10.03.2017 Источник: naked-science.ru