Вице-президент Фонда «Наука за продление жизни» Юрий Дейгин рассказал о том, насколько реальным сегодня представляется изобретение лекарства от старости и смогут ли инвесторы найти на этом рынке своего «единорога».
На передовой борьбы со старением недавно произошло громкое событие: группа учёных во главе с гарвардским генетиком Дэвидом Синклером опубликовала результаты своего последнего исследования, которые уже назвали «огромным скачком в борьбе со старением».
Говорят даже, что открытый «препарат, который действительно обращает старение вспять», может появиться в аптеках уже в 2020 году. Более того, разработкой заинтересовались в NASA: по мнению специалистов, открытие Синклера может помочь поддерживать здоровье астронавтов во время длительных полётов к Марсу.
«Таблетка от старости» называется NMN. Её основу составляет никотинамид — прекурсор фермента NAD+ (никотинамид-аденин-динуклеотид), синтезируемого во всех клетках. Какие-либо чудесные свойства он до недавнего времени не демонстрировал: разве что никотиновая кислота (витамин В3), известная, кстати, уже больше ста лет, успешно применялась против пеллагры (разновидности авитаминоза), но её польза при сбалансированном питании минимальна.
Тем не менее, группе Синклера удалось добиться впечатляющих, на первый взгляд, результатов: NMN повысил способность клеток восстанавливать ДНК после повреждений. Исследования проводились на мышах и, по словам самого Синклера, уже через неделю после лечения клетки старых особей были неотличимы от клеток молодых. Клинические испытания на людях начнутся уже в этом году в Женской больнице Бригама, Бостон, США.
Означает ли это, что борьба со старением наконец-то перестанет быть уделом по большей части благотворителей и будет гораздо более привлекательным для капиталовложений направлением, а инвесторы наконец-то найдут на этом рынке своего «единорога»?
Немного истории
Мечты об источнике вечной молодости появились у человечества довольно давно — в конце концов, об этом писал ещё Геродот, а до него, по слухам, такой источник искал шумерский правитель Гильгамеш.
Бурное развитие науки вполне может сделать мечты реальностью: всё больше учёных говорят о том, что старение — это болезнь, с которой нужно и, главное, можно бороться, если мы хотим увеличить продолжительность здоровой человеческой жизни и избавить мир от возраст-зависимых заболеваний, в числе которых и рак, и болезнь Альцгеймера.
Этот оптимизм не беспочвенен: известно множество успешных экспериментов по продлению жизни самым разным модельным животным (от червей и мух до приматов), да и природа показывает, что старение — вовсе не обязательное условие существования живых организмов.
Чего стоят, например, вечно молодые и бессмертные гидры или голые землекопы — настоящие супергерои животного мира, — которые не чувствуют боли, могут обходиться без кислорода, и живут в 10-15 раз дольше своих мышиных кузенов.
Когда способность не стареть появится у человека, сказать сложно. Единой теории старения, которая бы объяснила все факторы этого процесса и помогла в поиске «лекарства», до сих пор нет. На фоне этой неопределённости «симптоматическая борьба» за продление жизни выглядит куда понятней. И миллиарды долларов выделяются на лечение рака, сердечно-сосудистых заболеваний и других патологий, риск возникновения которых, впрочем, несмотря на все усилия, продолжает расти с возрастом, причем в геометрической прогрессии.
По сравнению с тратами на рак или Альцгеймер, объёмы расходов на борьбу с самим старением далеко не так впечатляющи. Две передовые исследовательские организации, целенаправленно занимающиеся фундаментальными исследованиями механизмов старения, — американский Институт исследований старения Бака и американский Институт Солка — имеют годовые бюджеты в размере $40 млн и $110 млн соответственно.
Научное грантовое агентство США и Национальный институт старения в 2015 году выделили на различные исследования $1,4 млрд, но львиная доля этих грантов была выдана на разработку терапии против болезни Альцгеймера, которая тоже попадает под мандат NIA.
Частные инвесторы тоже смотрят на противостояние науки и старости настороженно: неудач на этом поприще пока было гораздо больше, чем успехов, и изначально весьма многообещающие технологии стабильно не оправдывали возложенных на них надежд.
В поисках «единорога»
Только за последние 20 лет были опробованы десятки стратегий борьбы со старением: исследователи предлагали и «чудодейственные таблетки», и генную терапию, но средство радикального продления жизни, которое и является целью этой борьбы, так и не было найдено.
Лучшие геропротекторы помогли увеличить её продолжительность лишь на 20-30% некоторым модельным организмам, но в свете того, что голодание продляет жизнь тем же организмам на 40-50%, эти достижения выглядят весьма блекло.
Из наиболее известных подходов, которые разочаровали своими результатами, можно выделить рапамицин, метформин, модуляцию сигнального пути Wnt, пересадку вилочковой железы и даже спустя полвека вновь входящее в моду переливание крови молодых доноров. Но ни один из них пока не показал каких-либо выдающихся результатов — то есть продления жизни модельных животных хотя бы на 50%.
В последние годы большие надежды возлагались на омолаживающий потенциал теломеразы — особого фермента, который вырабатывается в стволовых, половых и некоторых других типах клеток.
Учёные, в том числе Уильям Эндрюс, основатель компании Sierra Sciences, и Майкл Фоссел, профессор клинической медицины Университета штата Мичиган, надеялись использовать его свойства для того, чтобы воздействовать на один из клеточных механизмов старения — укорачивание теломер, то есть участков на концах хромосом, которые являются одним из древнейших механизмов ограничения количества делений клетки.
С каждым последующим делением эти участки становятся всё меньше, и, в конце концов, на определенном этапе популяция клеток вообще перестает делиться.
Самым заметным достижением в теломеразной области стали результаты, которые получила команда испанского Национального онкологического научного центра под руководством Марии Бласко: генная терапия теломеразой продлила как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни подопытных мышей, правда, не более чем на 24%.
Неудивительно, что инвестиционная привлекательность «теломеразного» подхода к борьбе со старением остаётся под вопросом. Повысить её не помог даже рискованный шаг американки Элизабет Перриш, гендиректора компании BioViva, которая решила на себе испытать генную терапию, разработанную Бласко, не дожидаясь завершения всех необходимых клинических испытаний.
Инвесторы не спешат вкладывать деньги в продолжение исследований. Об этом, кстати, говорит и уже упомянутый Майкл Фоссел, который также сделал ставку на теломеразу и не слишком успешно пытается привлечь инвестиции для своей компании Telocyte, чтобы опробовать её против болезни Альцгеймера в клинических исследованиях.
Куда более благосклонно инвесторы отнеслись к разработке «сенолитиков» — препаратов, призванных справиться с сенесцентными клетками, то есть клетками, которые с возрастом перестали выполнять свои функции, но по какой-то причине не ушли в апоптоз, то есть отказались подчиниться приказу совершить самоубийство.
Об этом свидетельствует успех стартапа Unity Biotechnology, который привлек на свои разработки $116 млн и убедил в жизнеспособности подхода даже таких искушённых инвесторов, как создателя PayPal Питера Тиля и главу Amazon Джеффа Безоса.
Дело в том, что сенесцентные клетки не только не выполняют своих функций, но ещё и вредят организму, поскольку вырабатывают целый коктейль сигнальных факторов, который приводит к хроническому воспалению. Разработчики сенолитиков же надеются, что если они смогут выборочно удалить сенесцентные клетки, то это позволит омолодить организм.
Пока речь идёт о применении сенолитиков в борьбе с атеросклерозом, однако в теории они уже сегодня могут быть опробованы в клинических исследованиях и против других заболеваний, которые так или иначе связаны с процессом старения.
Будущее открытия Синклера
Открытие Синклера, судя по восторженным отзывам в прессе, должно оставить далеко позади и сенолитики, и теломеразу, и другие «таблетки от старости». Действительно, на первый взгляд его работа выглядит вполне убедительно, но искушённый читатель вспомнит, что несколько лет назад имя учёного упоминалось в связи с другой разработкой, которую тоже называли прорывом.
Речь идёт о ресвератроле — особой молекуле, которая синтезируется в некоторых растениях как ответ на инфекцию и является компонентом красного вина. В опытах на животных ресвератрол продемонстрировал впечатляющие возможности к подавлению воспаления, онкологических процессов, а также увеличению продолжительности жизни.
Это открытие Синклер в 2008 году продал фармацевтическому гиганту GlaxoSmithKline (GSK), который вложил в исследования $720 млн, но так и не смог подтвердить его эффективность на людях (причем дважды), а в 2013 году вообще закрыл проект.
Теперь же команда Синклера обратилась к изучению свойств никотинамида. К числу первооткрывателей ученые не относятся: интерес к этому средству (в форме рибозида) возник примерно пять или шесть лет назад. Сначала им занималась компания ChromaDex, которая выпустила рибозид никотинамида на рынок как БАД под маркой NIAGEN, а затем в гонку ввязался бостонский стартап Elysium Health.
Его основатель Леонард Гуаренте привлек к работе шесть нобелевских лауреатов, но даже они не смогли заставить мышей или червей жить дольше от приема NR (nicotinamide riboside) более чем на несколько процентов.
Стоит отметить, что Гуаренте является коллегой и бывшим научным руководителем Синклера, а в продаваемый им БАД «Базис», помимо рибозида никотинамида, включен и аналог ресвератрола — птеростильбен. Так что «прорыв» NMN пока очень напоминает историю с ресвератролом и прочими БАДами на основе никотинамида, которые прекрасно себя чувствуют на рынке и приносят своим компаниям неплохой доход, но не приближают победу над старостью.
Есть ли надежда
В сущности все самые популярные сегодня подходы к борьбе со старением сводятся к устранению какого-либо «симптома» этого процесса — будь то «дефектные» клетки или короткие теломеры. Это выглядит вполне логично, если учесть, что большинство специалистов рассматривают старение как случайность: в силу некоего несовершенства организм с возрастом накапливает различные «поломки» и «ошибки», которые приводят к старости и смерти.
Правда, случайность эта почему-то строго детерменирована, и этапы старения чётко расписаны: начиная от появления морщин и заканчивая менопаузой. Вряд ли кто-то встречал 20-летнего человека с морщинами или 60-летнего без них. А кроме того, устранение единичных «поломок» пока не дало сколько-нибудь существенных результатов даже в ходе экспериментов на мышах, что уж говорить о людях.
Всё это заставляет задуматься о ложности предположения о том, что старение случайно, и принять альтернативную гипотезу, подтверждаемую массой доказательств, которая утверждает, что старение — это программа, заложенная в наших генах.
Эта программа начинает действовать ещё с момента полового созревания и медленно, но неумолимо приводит к смерти. Неудивительно, что такой беспощадный эволюционный процесс почти невозможно сдержать при помощи воздействия на какой-то один его показатель. Главный вопрос заключается в том, можно ли эту программу отключить или хотя бы замедлить.
К счастью, ученые получают всё больше и больше доказательств того, что ответ на этот вопрос положительный. Более того, наука уже научилась обращать вспять старение, правда пока лишь на клеточном уровне.
В 2006 году ученые научились делать то, что природа делает с каждым зародышем, а именно «обнулять» возраст клеток — ведь зародыш начинает свой жизненный путь из материнской яйцеклетки, которая является ровесником его матери. Так вот, теперь и мы умеем «омолаживать» любую взрослую клетку организма, превратив её обратно в стволовую.
Впервые этого смог добиться японский ученый Синъя Яманака при помощи четырёх факторов транскрипции генов (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc, а все вместе – OSKM, или «факторы Яманаки»), тесно связанных с основными этапами жизненного цикла клетки, за что и получил в 2012 году Нобелевскую премию.
От активного применения этой технологии внутри организма учёных удерживал риск развития злокачественных опухолей из перепрограммированных клеток. Нет никаких гарантий, что клетка кожи, которую факторы Яманаки вернули обратно в плюрипотентное состояние, не захочет вдруг стать клеткой печени, да ещё и многократно размножиться.
Но в прошлом году исследователи под руководством Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте из калифорнийского Института Солка опубликовали работу, в которой подтвердили наблюдение 2011 года о том, что процесс превращения обычной клетки в стволовую происходит постепенно. И если найти оптимальную схему «включения» факторов Яманаки, то клетка не превращается сразу в стволовую, а лишь омолаживается, не меняя своего фенотипа (что, в частности, позволяет избежать возникновения злокачественных опухолей).
В результате продолжительность жизни подопытных мышей увеличилась на 33-50%. Правда, это были быстростареющие мыши, а результатов эффективности (и безопасности) такого эпигенетического отката факторами Яманаки на обычных животных пока не опубликовано.
Несмотря на это, работа учёных весьма примечательна уже тем, что у мышей, получавших терапию, наблюдалось снижение практически всех критических маркеров старения, в том числе маркеров сенесцентных клеток. Даже теломеры удлинялись, что подтвердила в независимом исследовании Мария Бласко, которая тоже не так давно начала изучение факторов Яманаки.
Пожалуй, открытие группы Бельмонте можно считать прорывом в борьбе против старения — ученым удалось применить главный механизм омоложения клеток для омоложения всего организма. Конечно, его предстоит усовершенствовать, но эта задача гораздо проще самого поиска подобной технологии. Ещё несколько лет назад она казалась фантастикой, а теперь перед нами открыт путь для создания по-настоящему действенной генной терапии старения.
Кстати, всю перспективность такого подхода заметили и другие «борцы» со старением. Помимо Марии Бласко, которая тоже сосредоточилась на факторах Яманаки, открытием заинтересовался Нед Дэвид, глава уже упомянутой выше Unity Biotechnology, столь любимой инвесторами калибра Тиля и Безоса.
В течение месяца после выхода публикации группы Бельмонте Нед Дэвид дважды встречался с учёным, а в марте 2017 даже обсуждал некие потенциальные дальнейшие шаги. Возможно, компания скоро переключится с сенолитиков на факторы Яманаки?
Судя по всему, именно прорыв Бельмонте может стать тем самым «единорогом», заполучить которого в свой портфель мечтает каждый инвестор. Его группа продемонстрировала комплексный подход к заложенной в организме программе старения и показала возможность её «взлома». Если инвесторы поверили в сенолитики, то что помешает стартапу, решившему коммерциализировать куда более многообещающий подход, достигнуть успеха?
Читайте подробности по теме: ГЕРОПРОТЕКТОРЫ
Клинические испытания в России по замедлению старения
17.05.2017 Источник: vc.ru
