По мере старения человека стареют и его гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), функция которых заключается в формировании всех типов клеток крови. Это связано с повышенным риском снижения иммунитета и развития определенных типов рака системы кроветворения.

Исследователи университета Ульма, Германия и детской клиники Цинциннати, США, работающие под руководством доктора Хартмута Гайгера (Hartmut Geiger), установили, что определенный вклад в эту проблему вносит и старение ниши костного мозга, обеспечивающей жизнедеятельность гемопоэтических стволовых клеток. Они предложили метод омоложения костномозговой ниши, потенциально способный укреплять иммунитет пожилых людей и предотвращать развитие определенных типов рака.

В экспериментах на мышах авторы проанализировали особенности процесса формирования и жизнеспособности клеток внутри и в непосредственной близости от костномозгового микроокружения. Одна часть экспериментов была посвящена изучению формирования стромальных клеток мягкой оболочки костного мозга (внутренней надкостницы), образующей тонкий слой соединительной ткани на внутренней поверхности костей. Вторая часть экспериментов была посвящена мониторингу уровней остеопонтина – белка, синтезируемого формирующими костную ткань клетками остеобластами, – и других белков, ассоциированных с различными клетками в процессе старения костного мозга.

На изображении виден окрашенный методом иммунофлуоресценции срез губчатой бедренной кости молодой мыши. Красное окрашивание свидетельствует о наличии большого количества остеопонтина в кости и внутренней надкостнице костномозговой полости, что важно для поддержания здорового микроокружения гемопоэтических стволовых клеток. Голубым цветом окрашены ядра клеток.

Исследователи утверждают, что они наблюдали снижение продукции остеобластов и других стромальных клеток внутренней надкостницы стареющих мышей. Они также зарегистрировали снижение уровней остеопонтина в костном мозге старых животных, что, согласно их наблюдениям, было ассоциировано со снижением жизнеспособности и угасанием функций гемопоэтических стволовых клеток.

В рамках следующей серии экспериментов авторы трансплантировали клетки костного мозга старых (19-21 месяц) мышей молодым (8-10 недель) животным. При этом части животных были трансплантированы клетки, предварительно обработанные рекомбинантной формой остеопонтина.

При трансплантации молодым животным поведение стареющих гемопоэтических клеток приобретало характер поведения более молодых клеток. Это включало уменьшение относительного количества гемопоэтических стволовых клеток с высоким потенциалом к формированию различных типов клеток крови, соотношение которых смещалось в сторону увеличения популяций Т- и В-лимфоцитов и уменьшению продукции клеток миелоидного ряда.

Помимо этого авторы продемонстрировали, что обработка остеопонтином омолаживала стареющие гемопоэтические клетки и возвращала им способность давать начало различным клеткам крови. Это также сопровождалось подавлением сигналов, опосредуемых белком Cdc42, ассоциированным со старением гемопоэтических стволовых клеток.

По мере старения концентрация остеопонтина снижается не только в костномозговой нише, но и в общем кровотоке. В настоящее время авторы в экспериментах на мышах изучают возможность применения остеопонтина в качестве заместительной терапии, нейтрализующей губительное влияние стареющей костномозговой ниши на гемопоэтические клетки.

13.03.2017 Источники: Статья Novella Guidi et al. Osteopontin attenuates aging-associated phenotypes of hematopoietic stem cells опубликована в журнале The EMBO Journal.

Евгения Рябцева Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Cincinnati Children’s Hospital: Scientists Wage Fight Against Aging Bone Marrow Stem Cell Niche.

Американские ученые показали, что хромосомные перестройки Alu-повторов в гене TOMM40 потенциально позволяют предсказывать митохондриальные патологии, характерные для ранних стадий болезни Альцгеймера. Статья опубликована в журнале Alzheimer's & Dementia.

Болезнь Альцгеймера, или сенильная деменция, представляет собой возрастное нейродегенеративное заболевание, которое выражается в постепенном распаде психических функций и ведет к смерти. По данным Организации Объединенных Наций (ООН), в 2006 году в мире было зафиксировано свыше 26 миллионов случаев болезни. Несмотря на ее распространенность, способов лечения этой формы деменции не существует. Прошлые работы позволили выявить множество генов-кандидатов, связанных с риском болезни Альцгеймера, однако в случае отдельных локусов их объяснительная сила не превышает четырех процентов.

Этиология заболевания также остается неясной. Доминирующей является гипотеза, которая связывает развитие болезни Альцгеймера с накоплением в мозге нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек, «склеивающих» нейроны и нарушающих их работу. «Амилоидная» гипотеза подтверждается многими наблюдениями, однако экспериментальные препараты, рассчитанные на разрушение бета-амилоидных «сцепок», уже неоднократно терпели неудачу во время испытаний на человеке. Так, в ноябре 2016 года третью фазу клинических исследований провалил соланезумаб.

В 2004 году специалисты Университета системы здравоохранения Виргинии в качестве альтернативы предложили «гипотезу митохондриального каскада». Дело в том, что, в отличие от других клеток, большинство нейронов после рождения организма прекращают деление, что повышает риск накопления «ошибок» в их митохондриях. Согласно этой гипотезе, митохондриальные патологии ведут к энергетическому голоду и гибели нервных клеток и, как следствие, к нейродегенеративным заболеваниям.

До недавних пор то, как митохондрии сокращаются с возрастом, было неизвестно. Но в 2009 году группа американских неврологов обнаружила корреляцию между риском болезни Альцгеймера, геном транслоказы наружной митохондриальной мембраны 40 (TOMM40) и Alu-повторами — мобильными генетическими элементами, хромосомные перестройки которых (на интронах 6 и 9 TOMM40) приводят к нарушению аденин-инозин редактирования РНК и связываются с наследственными заболеваниями человека. В частности, некодирующая область TOMM40, включая Alu-повторы, имела разную длину.

Нормальный и усеченный транскрипты TOMM40. Голубым цветом выделены основные изменения вторичной структуры / ©Peter A. Larsen et al., Alzheimer's & Dementia, 2017

В новой работе ученые из Университета Дьюка проверили число мобильных элементов в 1145 генах, кодирующих митохондриальные белки, и в 8973 случайных генах серого мышиного лемура (Microcebus murinus) — как и человек, этот вид приматов может испытывать симптомы, характерные для болезни Альцгеймера. После этого показатель сравнили с другими видами лемуровых (Lemuridae). Результаты показали, что число Alu-повторов в гене TOMM40 серого мышиного лемура было выше, чем у остальных представителей семейства. Согласно моделированию, избыток Alu-повторов ограничивал экспрессию гена, что приводило к усечению аминокислотной последовательности его транскрипта. При этом 3’-конец молекулы РНК длиной 335 последовательностей (при норме 361 последовательность) совпадал с AluY-повтором на интроне 9.

Примечательно, что множественные вставки Alu-повторов в генах, кодирующих митохондриальные белки, связывались с нейродегенеративными заболеваниями и ранее. Так, избыток ретротранспозонов на участке гена ABCD1 был обнаружен у пациентов с адренолейкодистрофией, а в гене OPA1 — у пациентов с доминантной атрофией зрительного нерва. По мнению авторов, это указывает на то, что перестройки в Alu-повторах, редактирующих транскрипты митохондриальных генов, вероятно, являются общим маркером патологий центральной нервной системы (ЦНС). В дальнейшем анализ таких мобильных элементов может помочь в ранней диагностике болезни Альцгеймера и ее лечении.

В последние годы разными группами исследователей были предложены перспективные методы лечения болезни Альцгеймера. Так, эксперименты показали, что замедлить ухудшение памяти таким пациентам можно путем ингибирования никотиновых рецепторов, а для профилактики сенильной деменции подходят кофеин, чтение фэнтези и специальные видеоигры.

10.03.2017 Источник: naked-science.ru

Рис. 1. Молодые голые землекопы (слева) и 30-летний патриарх — размножающийся самец (муж «царицы»). Хотя и видно, что он несколько усох с возрастом (саркопения и утрата подкожного жира — старческие признаки), он по-прежнему бодр, исправно исполняет свои супружеские обязанности и умирать вовсе не собирается. Фото из обсуждаемой статьи в Physiological reviews

Голые землекопы и люди отличаются от своих родственников (соответственно, грызунов и приматов) двумя редкими особенностями: высоко развитой социальностью и долголетием. Российские и германские биологи проанализировали факты, свидетельствующие о том, что у этих двух видов млекопитающих есть еще одна важная общая черта: ювенилизация (неотения), то есть задержка развития, ведущая к сохранению у взрослых особей ряда детских и даже эмбриональных признаков. Не исключено, что все три необычные особенности голых землекопов и «голых обезьян» — социальность, долголетие и неотения — тесно связаны между собой.

«Элементы» не раз рассказывали о голых землекопах — удивительных эусоциальных млекопитающих, существование которых было предсказано Ричардом Александером (Richard D. Alexander), специалистом по эволюции социальности (см.: R. Alexander, 1974. The evolution of social behavior), еще до того, как образ жизни этих грызунов стал известен науке.

Голые землекопы обладают целым рядом уникальных особенностей (см. ссылки в конце новости). По словам того же Александера (который всерьез занялся изучением голых землекопов, когда выяснилось, что предсказанные им эусоциальные роющие грызуны реально существуют), эти животные так же резко выделяются среди грызунов, как люди — среди приматов.

Одним из самых удивительных свойств голых землекопов является их долголетие. В лаборатории они могут жить до 30 лет и более. Предел до сих пор не установлен, поскольку голых землекопов не так давно начали содержать в неволе. Другие грызуны такого же размера (голый землекоп — зверек размером с мышь) живут раз в десять меньше. Неудивительно, что геронтологи, ищущие способы продления человеческой жизни, возлагают большие надежды на изучение голых землекопов (см.: Геном голого землекопа — ключ к секрету долголетия?, «Элементы», 11.11.2011).

Как долго живут голые землекопы в природных условиях, точно не известно, но это, судя по всему, сильно зависит от их социального статуса. Размножающиеся особи (царица и ее мужья, которых обычно бывает от одного до трех) защищены от хищников (змей) и прочих невзгод стараниями неразмножающихся рабочих особей и могут жить очень долго. Чем дольше они проживут, тем больше потомков оставят. Что касается рабочих, то они часто погибают в кровавых схватках с рабочими из соседних колоний, и поэтому средняя продолжительность их жизни, по-видимому, невелика. Однако необходимо помнить, что у голых землекопов, в отличие от многих эусоциальных насекомых, рабочие особи сохраняют реальный шанс на участие в размножении. Например, рабочая самка может занять место умершей царицы (самки в таких случаях отчаянно дерутся за «право на престол», который в итоге достается сильнейшей). Таким образом, чтобы оставить потомство, нужно не только дождаться своего шанса, но и сохранить хорошую физическую форму к тому моменту, когда этот шанс появится. Поэтому не исключено, что голому землекопу «выгодно» (с точки зрения распространения своих генов) подольше не стареть, даже если он не царь и не царица, а простой рабочий. Выражаясь более корректно, социальный образ жизни голых землекопов мог способствовать отбору на замедленное старение.

Судя по всему, процесс старения у голых землекопов действительно замедлен. Они не просто долго живут: многие «старческие» болезни, частота которых резко растет с возрастом у мышей и других млекопитающих (включая рак, диабет, многие сердечно-сосудистые и неврологические патологии) редко встречаются у голых землекопов и еще реже становятся причиной смерти. В лабораторных условиях у них не только наблюдается очень низкая смертность, но и почти не выражен рост смертности с возрастом (который часто приравнивают к самому понятию «старение»). В лаборатории, как и в природе, рабочие особи погибают чаще всего в драках с сородичами.

Вопрос о том, что общего у голых землекопов и людей, на первый взгляд напоминает аналогичный вопрос про ворона и письменный стол. Но это только на первый взгляд. Люди выделяются среди приматов не только высоко развитой социальностью (см.: Найдено ключевое различие между человеческим и обезьяньим интеллектом, «Элементы», 13.09.2007), как голые землекопы — среди грызунов, но и долголетием. Согласно базе данных AnAge (см.: В интернете появилась новая база данных по продолжительности жизни позвоночных AnAge — самая полная и точная, «Элементы», 15.06.2009), рекордная продолжительность жизни шимпанзе — 59,4 лет, человека — 122,5 лет, то есть вдвое больше (см.: Человечество приблизилось к пределу долголетия, «Элементы», 11.10.2016). Кроме того, у шимпанзе даже в идеальных условиях имеет место быстрый рост смертности с возрастом, тогда как у современных людей в развитых обществах смертность лет до 60 остается низкой и растет с возрастом очень медленно (правда, потом ее рост ускоряется).

В обзорной статье, опубликованной в журнале Physiological reviews, группа российских и германских биологов под руководством академика В. П. Скулачева проанализировала факты, свидетельствующие о том, что у голых землекопов и «голых обезьян» есть еще одна важная общая особенность. Она состоит в том, что у обоих видов во взрослом состоянии сохраняется множество черт, характерных для детенышей или даже эмбрионов близких видов.

Отдельные признаки неотении в широком смысле (ювенилизации, то есть замедления развития отдельных органов и систем организма) у голых землекопов ранее отмечались некоторыми авторами, начиная с Ричарда Александера. Новизна обсуждаемой работы состоит в том, что авторы попытались, во-первых, составить наиболее полный перечень неотенических признаков у голых землекопов, во-вторых — обсудить возможные причинно-следственные связи между неотенией, социальностью и долголетием.

1. Признаки неотении у голых землекопов. Некоторые ювенильные черты голых землекопов заметны сразу — например, мелкие (по сравнению с ближайшей родней) размеры и почти полное отсутствие волосяного покрова. Мышата тоже рождаются безволосыми, но голые землекопы остаются такими всю жизнь. Еще у голых землекопов полностью отсутствуют ушные раковины (у их родни они развиваются вскоре после рождения) и мошонка, которая у самцов крыс и мышей развивается к трехнедельному возрасту.

Другие «детские» черты обнаруживаются на молекулярном и клеточном уровнях. Например, нейроны головного мозга у голых землекопов весьма устойчивы к аноксии (кислородному голоданию). Такая устойчивость типична для новорожденных млекопитающих (она помогает не задохнуться во время родов), но с возрастом теряется. Голые землекопы сохраняют ее на всю жизнь. Устойчивость отчасти связана с повышенной экспрессией гена, кодирующего одну из субъединиц глутаматного рецептора (GluN2D). У мышей его экспрессия повышена у новорожденных и быстро снижается с возрастом, у голых землекопов — остается высокой всю жизнь.

В развитии и работе мозга голых землекопов обнаружено множество других эмбриональных и детских признаков (включая активное формирование новых нейронов — нейрогенез и сохранение высокого уровня пластичности), что свидетельствует об общей ювенилизации мозга и во многом объясняет устойчивость голых землекопов к «старческим» нейродегенеративным процессам (O. K. Penz et al., 2015. Protracted brain development in a rodent model of extreme longevity).

О замедлении развития свидетельствуют и такие признаки, как долгая беременность (66–84 дней против 20 дней у мыши) и позднее наступление полового созревания. Самки мышей начинают плодиться в полуторамесячном возрасте, а самки голых землекопов — самое раннее в 7,5 месяцев, а обычно позже (вплоть до 16 лет) — в зависимости от того, когда им удастся занять место «царицы». Плодовитость у большинства млекопитающих максимальна в начале взрослой жизни и с возрастом снижается, а у голых землекопов — растет.

Уровень важнейшего антиоксидантного фермента митохондрий, супероксиддисмутазы 2, у мышей снижается с возрастом, а у голых землекопов — нет. Это справедливо и для других ферментов с подобными функциями (супероксиддисмутаза 1, каталаза). Более того, у голых землекопов, в отличие от других млекопитающих, с возрастом не растет уровень свободных радикалов в митохондриях. Клетки голых землекопов более устойчивы к оксидантам, таким как H₂O₂. Все это может быть напрямую связано с задержкой старения (см.: Free-radical theory of aging).

Еще одна ювенильная черта голых землекопов — слабая способность к поддержанию постоянной температуры тела, что характерно для новорожденных млекопитающих. Признаки ювенилизации и замедленного развития (включая замедленное старение) отмечены также в строении легких, костей, кровеносных сосудов, митохондрий скелетных мышц, в работе влияющих на продолжительность жизни сигнальных систем с участием инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (M. Barbieri et al., 2003. Insulin/IGF-I-signaling pathway: an evolutionarily conserved mechanism of longevity from yeast to humans) и т. д. Приведенный в статье список неотенических черт голых землекопов насчитывает в общей сложности 43 пункта. Эти данные хорошо согласуются с предположением о том, что голые землекопы — неотенические животные, у которых, по сравнению с другими грызунами, замедлены многие онтогенетические процессы, включая старение.

2. Признаки неотении у человека. Давно замечено, что по целому ряду признаков люди больше похожи на детенышей обезьян, чем на взрослых. По-видимому, в ходе антропогенеза у наших предков произошла ювенилизация, затронувшая не только многие морфологические признаки (рис. 2), но и особенности мозга и поведения. В частности, предполагается, что отбор на пониженную внутригрупповую агрессию («детский» признак у многих млекопитающих), происходивший на ранних этапах антропогенеза (см.: Семейные отношения — ключ к пониманию эволюции человека, «Элементы», 09.10.2009), мог попутно привести к ювенилизации ряда других признаков (см.: Бонобо ведут себя по-детски, «Элементы», 08.02.2010), подобно тому, как это произошло с одомашненными лисицами в знаменитом опыте Д. К. Беляева (см.: Л. Н. Трут, 2007. Обретет ли человек нового друга?).

Рис. 2. Череп взрослого мужчины (слева) по ряду признаков больше похож на череп детеныша шимпанзе (в центре), чем взрослого самца (справа). Фото с сайтов boneclones.com, boneclones.com, rafael.glendale.edu

Давно известные факты о замедленном развитии ряда признаков у людей по сравнению с другими обезьянами (см.: L. Bolk, 1925. On the Problem ot Anthropogenesis) недавно дополнились важнейшим массивом информации по экспрессии генов в мозге. Сравнение характера возрастных изменений экспрессии многих ключевых генов, связанных с развитием неокортекса и синаптической пластичностью, у человека и других обезьян привело исследователей к выводу о «транскрипционной неотении» человеческого мозга (M. Somel et al., 2009. Transcriptional neoteny in the human brain). Как и у голого землекопа по сравнению с другими грызунами, на молекулярном и клеточном уровне развитие человеческого мозга оказалось сильно растянутым во времени по сравнению с шимпанзе и макаками. В частности, максимальная экспрессия генов, связанных с формированием синапсов, в префронтальной коре у шимпанзе и макак наблюдается в возрасте одного года, а у человека — в пять лет (X. L. Liu et al., 2012. Extension of cortical synaptic development distinguishes humans from chimpanzees and macaques).

С одной стороны, очевидно, что растянутое во времени развитие человеческого мозга связано с его большим объемом и с трудностью прохождения большеголовых детенышей через родовые пути (см.: Быстрый рост мозга в раннем детстве — отличительная черта рода Homo, «Элементы», 29.05.2012). С другой стороны, это не отменяет того факта, что налицо замедление онтогенетических процессов (в том числе — отсрочка момента прекращения роста мозга), то есть неотения в широком смысле. К тому же не будем забывать, что аналогичное замедление характерно и для голого землекопа (см. выше), хотя итоговый объем его мозга примерно такой же, как у мыши.

Таким образом, старая идея о том, что в ходе антропогенеза произошло замедление ряда онтогенетических процессов, подтверждается новыми данными.

3. Социальность, неотения и долголетие: есть ли между ними связь? Итак, голых землекопов и людей объединяют, помимо долголетия и исключительно высоко развитой социальности, также и многочисленные неотенические черты. Что это — случайное совпадение? Или между этими тремя особенностями действительно существует связь?

Корреляция между неотенией и долгой жизнью представляется довольно естественной. Хотя мы пока еще мало знаем о генетических механизмах регуляции темпов развития (в частности, неясно, существуют ли некие единые «онтогенетические часы» или скорость развития контролируется разными молекулярными системами на разных этапах), более или менее очевидно, что тайминг развития разных подсистем организма и этапов онтогенеза — если не всех, то хотя бы некоторых — может быть взаимосвязан. Поэтому замедление одних процессов может автоматически повлечь за собой замедление других. Например, отбор на замедленное старение может привести, в качестве побочного эффекта, к задержке развития неокортекса и волосяного покрова. Или наоборот: отбор на замедленное развитие какого-то органа может привести к общему замедлению онтогенеза и продлению жизни. Ведь старение — закономерный этап жизненного цикла, зависящий от генов и «запрограммированный» в геноме точно так же, как и другие онтогенетические процессы (независимо от того, является ли старение адаптацией, поддерживаемой отбором, или побочным эффектом ослабления отбора с возрастом, см. ниже). Кроме того, можно предположить, что если отбор одновременно поддерживает замедление сразу нескольких онтогенетических процессов (например, замедленное развитие мозга — чтобы дети не рождались со слишком большими головами и лучше обучались в детстве, а замедленное старение — из-за возросшей роли бабушек и дедушек в заботе о потомстве), то в такой ситуации вероятность формирования целого комплекса неотенических изменений повышается. Таким образом, не исключено, что неотения и долголетие были приобретены голыми землекопами и людьми в едином комплексе, как два взаимосвязанных признака.

Какая связь может быть между неотенией/долголетием и высоко развитой социальностью? Рассмотрим две альтернативные гипотезы. Первая из них упоминается в обсуждаемой статье и основана на представлении о том, что старение — это адаптация на благо группы (или популяции), повышающая приспособляемость организмов (см.: Ageing theories based on evolvability). Данную идею впервые высказал еще Август Вейсман, и хотя большинство современных геронтологов ее отвергают, В. П. Скулачев является ее убежденным и последовательным сторонником. По мнению Скулачева, старение повышает эффективность естественного отбора и поэтому идет на пользу популяции в долгосрочной перспективе (см.: Гипотеза академика Скулачева). Старение как признак, вредный для индивида, но полезный для группы, может поддерживаться такими формами отбора, как групповой отбор (Group selection), родственный отбор (Kin selection) или «отбор второго порядка на эволюционную перспективность», реальность которого была продемонстрирована в долгосрочном эволюционном эксперименте Ричарда Ленски (см.: В долгосрочном эволюционном эксперименте выявлен отбор на «эволюционную перспективность», «Элементы», 25.03.2011).

В рамках идеи адаптивного старения связь долголетия с социальностью объясняется тем, что социальность у людей и голых землекопов резко ослабляет действие естественного отбора, и поэтому стареть ради повышения его эффективности становится бессмысленно. У землекопов ослабление отбора связано с тем, что многочисленные рабочие особи, которые сами не размножаются и поэтому как бы не участвуют в эволюционном процессе, надежно оберегают царицу и ее мужей от всех невзгод. У людей к защищенности добавляется еще и то, что адаптация к переменчивой среде у нас теперь идет за счет культурно-социального и научно-технического развития, а не за счет биологической эволюции. Естественный отбор становится неактуален, старение как способ повысить его эффективность теряет смысл, и «генетическая программа старения» деградирует.

Альтернативное объяснение можно дать в рамках так называемой «классической эволюционной теории старения», которая основана на идее об ослаблении естественного отбора с возрастом (см.: Evolution of ageing). Даже нестареющий организм, жизнеспособность которого не зависит от возраста, не является бессмертным: рано или поздно он все равно погибнет из-за хищника, болезни или стихийного бедствия. Вероятность дожития до возраста Х у нестареющего организма экспоненциально убывает по мере роста Х. Чем ниже вероятность дожития до данного возраста, тем слабее действие отбора на мутации, фенотипический эффект которых проявляется в таком возрасте или позже. Из этого следует неизбежность накопления вредных мутаций с поздними эффектами, которые и становятся причиной старения. Кроме того, существуют аллели, повышающие жизнеспособность или плодовитость в раннем возрасте ценой ускоренного снижения жизнеспособности с возрастом. Такие аллели распространяются, потому что их ранние фенотипические эффекты «важнее» для отбора (сильнее влияют на интегральную приспособленность), чем поздние.

«Классическая эволюционная теория старения» предсказывает, что повышенная смертность, вызываемая внешними причинами (например, хищниками или наводнениями), особенно неизбирательная (не зависящая от состояния организма), должна способствовать эволюции ускоренного старения и сдвигу репродукции на ранний возраст (стратегия «живи быстро, умри молодым»). При этом поздние стадии жизненного цикла, до которых почти никто не доживает из-за высокой внешней смертности, атрофируются под грузом мутаций, подобно неиспользуемому органу. И наоборот, снижение внешней безвыборочной смертности должно способствовать эволюции отсроченного старения и продлению жизни, то есть снижению «внутренней» смертности. Ведь теперь у особей есть шанс дожить до почтенного возраста, а значит, мутации, снижающие позднюю приспособленность, перестают быть невидимыми для отбора и начинают выбраковываться. Эти идеи подробно изложены в классической работе Джорджа Уильямса (G. C. Williams, 1957. Pleiotropy, Natural Selection, and the Evolution of Senescence).

С этой точки зрения социальность и у голых землекопов, и у людей может способствовать долголетию просто потому, что она делает жизнь более защищенной и снижает безвыборочную экзогенную смертность, тем самым способствуя отбору на долголетие. Например, мышь с мутацией, замедляющей старение, вряд ли оставит больше потомков, чем мышь без мутации. Ведь их обеих, скорее всего, кто-нибудь съест задолго до того возраста, когда мыши начинают слабеть от старости. Совсем другое дело, если вы — царица голых землекопов, сидящая в надежном подземном убежище в окружении армии верных защитников. В этом случае у вас есть хороший шанс прожить долгую и плодотворную жизнь, и чем дольше вы сможете сопротивляться старости, тем больше потомков оставите. Таким образом, в рамках данной модели мы предполагаем, что социальность не ослабляет, а наоборот, усиливает действие отбора — по крайней мере на признаки, проявляющиеся в позднем возрасте. Что касается других неотенических признаков, то они могут развиться как побочный эффект отбора на долголетие, если эволюция пойдет по пути общего замедления онтогенеза, а могут иметь и собственную адаптивную ценность.

Какое из этих объяснений ближе к реальности, покажут будущие исследования.

6.03.2017 Источники: elementy.ru

Vladimir P. Skulachev, Susanne Holtze, Mikhail Y. Vyssokikh, Lora E. Bakeeva, Maxim V. Skulachev, Alexander V. Markov, Thomas B. Hildebrandt, Viktor A. Sadovnichii. Neoteny, Prolongation of Youth: From Naked Mole Rats to “Naked Apes” (Humans) // Physiological Reviews. 2017. V. 97. P. 699–720.

Американские ученые показали, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) регулирует процессы регенерации в сетчатке рыб данио-рерио. Результаты исследования опубликованы в журнале Stem Cell Reports.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире нарушениями зрения страдают около 285 миллионов человек. Терапия таких аномалий, в частности дегенеративных заболеваний сетчатки, проводится двумя способами. Один из них предполагает инъекции стволовых клеток или прекурсоров фоторецепторов в поврежденный орган для их интеграции с сохранными тканями. В ряде случаев этот подход позволяет добиться улучшения, но не приводит к восстановлению зрения. Альтернативный метод заключается в том, что регенерацию сетчатки стимулируют эндогенно, в результате чего утрата клеток компенсируется естественным образом.

В отличие от данио-рерио (Danio rerio), у млекопитающих сетчатка не способна к регенерации после травмы. Известно, что самки рыб этого вида могут полностью восстанавливать зрение примерно за 28 суток благодаря активации клеток Мюллера — глиальных клеток сетчатки. После повреждения клетки Мюллера, представляя собой «зрелые» стволовые клетки, дедифференцируются и образуют прекурсоры нужных клеток, восполняя потерю. При этом строение сетчатки у рыб и млекопитающих в целом идентично: последние также обладают клетками Мюллера. Причина, по которой у млекопитающих глия сетчатки «дремлет», до сих пор неясна.

Между тем прошлые работы показали, что ключевую роль в пролиферации некоторых клеток может играть ГАМК — важный тормозной нейромедиатор центральной нервной системы (ЦНС). Так, выяснилось, что «взрослый» нейрогенез в субгранулярной зоне гиппокампа у мышей происходит только при условии снижения внеклеточных уровней ГАМК на фоне несинаптического ответа ГАМК_А-рецепторов на клетках радиальной глии. Функцию регулятора регенерации ГАМК, вероятно, также выполняет в случае клеток поджелудочной железы.

В новом исследовании ученые из Университета Вандербильта проверили, связана ли ГАМК с регенерацией сетчатки. Для этого авторы разделили данио-рерио на две группы, одной из которых повредили фоторецепторы и спустя 28 часов ввели в сетчатку одного глаза мусцимол (агонист ГАМК_А-рецепторов), который должен был стимулировать выработку нейромедиатора, в сетчатку второго — натрий-фосфатный буфер (PBS). В сохранные сетчатки второй группы вводились антагонист AMPA-рецепторов NBQX или антагонист ГАМК_А-рецепторов габазин, понижающие уровень ГАМК, и PBS. Затем исследователи оценивали активность клеток Мюллера в обеих группах по ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA) — вспомогательному фактору репарационной ДНК-полимеразы дельта.

Пролиферация глии до эксперимента, после инъекции PBS и NBQX / ©Mahesh B. Rao et al., Stem Cell Reports, 2017

Результаты показали, что пролиферация клеток Мюллера увеличилась у особей, уровень ГАМК которых искусственно понижался, тогда как у рыб с поврежденными фоторецепторами процесс регенерации оказался ограничен. Поскольку препараты влияли на пролиферацию глии косвенно, ученые создали генетическую конструкцию, которая экспрессировала доминантно-негативную версию γ2-субъединицы ГАМК_А-рецептора (DNγ2) данио-рерио (она воспроизводила мутацию, которая наблюдается при наследственной форме эпилепсии у человека), и ввели ее в сетчатку рыб. В этом случае клетки Мюллера также отвечали пролиферацией, что подтверждало выявленный механизм.

По словам авторов, полученные данные указывают, что снижение ГАМК является спусковым механизмом для регенерации сетчатки. В дальнейших исследованиях они намерены выяснить, инициирует ли ГАМК только пролиферацию клеток Мюллера, или также влияет на дедифференцировку и образование новых клеток из прекурсоров. В будущем понимание молекулярных процессов, лежащих в основе такой регенерации, может помочь в разработке новых методов лечения нарушений зрения у человека.

В поиске таких методов ученые не ограничиваются естественными возможностями живых организмов. Например, ранее группа японских биологов частично восстановила зрение мышей на терминальной стадии дегенерации сетчатки с помощью генной терапии, а их британские коллеги замедлили прогрессирование хороидермии у шести пациентов.

11.03.2017 Источник: naked-science.ru